Skip navigation


Abstract

Latar Belakang. Diagnosis arrhythmogenic dari cardiomyopathy ventricular kanan (ARVC) dapat menantang karena presentasi klinis sangat variabel dan genetik sering rendah.

Metode Untuk menentukan apakah perubahan dalam distribusi protein desmosomal dapat digunakan sebagai uji diagnostik yang sensitif dan spesifik untuk ARVC, kami melakukan analisis immunohistochemical dengan contoh myocardial manusia.

Hasil Kami pertama-tama menguji myocardium dari 11 subjek dengan ARVC; dari contoh ini, 8 telah mempunyai mutasi gene desmosomal. Kami juga menguji myocardium yang diperoleh pada otopsi dari 10 subjek dengan tidak ada bukti klinis atau patologi dari penyakit jantung sebagai kontrol sampel. Semua contoh ARVC, namun tidak ada kontrol sampel, memperlihatkan tanda penurunan tingkat sinyal immunoreactive untuk plakoglobin (juga dikenal sebagai (gamma)-catenin), sebuah protein yang menghubungkan molecule adhesion pada disk intercalated ke cytoskeleton. Protein desmosomal lainnya menunjukkan perubahan variabel, tapi untuk tingkat sinyal nondesmosomal adhesi molekul N-cadherin normal dalam semua subjek dengan ARVC. Untuk menentukan apakah kadar sinyal plakoglobin adalah spesifik untuk ARVC, kami menganalisis myocardium dari 15 subjek dengan hypertrophic, dilated, atau ischemic cardiomyopathies. Dalam setiap contoh, tingkat N-cadherin dan sinyal plakoglobin dipersambungan dapat dibedakan dari orang-orang dalam sampel. Akhirnya, kami melakukan analisis biopsi immunohistochemical buta sampel jantung dari Johns Hopkins ARVC registri. Kami membuat diagnosis yang benar di 10 dari 11 subjek dengan pasti ARVC berdasarkan kriteria klinis dan dengan benar menyingkirkan ARVC di 10 dari 11 subjek tanpa ARVC, dengan sensitivitas 91%, spesifitas 82%, dengan nilai prediksi positif 83%, dan nilai prediksi negatif 90%. Tingkat sinyal plakoglobin dikurang berkurang secara diffuse di sample ARVC, termasuk yang diperoleh di ventrikel kiri dan septum interventricular.

Kesimpulan analisis immunohistochemical rutin dari biopsi sampel endomyocardial konvensional nampaknya sangat sensitif dan spesifik untuk uji diagnostik ARVC.

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) dikaitkan dengan frekuensi tinggi arrhythmias dan kematian mendadak jantung.1, 2,3 Mutasi dalam gen protein encoding desmosomal (termasuk desmoplakin, plakoglobin, plakophilin 2, desmocollin 2, dan desmoglein 2) telah diidentifikasi pada sekitar 40% dari pasien dengan ARVC.4 Namun, analisis genetik akan tetap menjadi alat penelitian, dan dalam praktek sehari-hari, diagnosis dari ARVC dapat menantang. Klinis presentasi dapat sangat bervariasi, dan pengaruh genetik sering rendah. Hal ini terutama dalam anggota keluarga pada indeks pasien di yang ditegakkan diagnosa dari ARVC memerlukan workup klinis luas, sering menunjukkan hasil yang equivokal. Biopsi endomyocardial belum dapat konsisten berguna karena perubahan struktural dalam ARVC cenderung membagi subendocardium dan biasanya tidak melibatkan septum interventricular.2 Dengan demikian, patologi fitur ARVC sering tidak dilihat dalam spesimen biopsi endomyocardial-konvensional. Selain itu, fitur ini cenderung paling kentara pada pasien dengan penyakit parah dan tidak berkembang dengan baik pada pasien dengan penyakit awal. Pada akhirnya, diagnosis biasanya terletak pada pengisian satu set kriteria klinis, seperti yang ditetapkan oleh Task Force ARVC internasional.5 Walaupun relatif dengan kriteria tertentu, mereka sangat tidak sensitif.
Kami telah mengamati bahwa tingkat sinyal immunoreactive untuk protein desmosomal plakoglobin, juga dikenal sebagai (gamma)-catenin, telah berkurang drastis di dalam disk intercalated pasien dengan bentuk jarang resesif ARVC (Naxos dan Carvajal penyakit sindrom).6,7 Kami memiliki kesempatan untuk mempelajari bentuk umum ARVC yang berkaitan dengan mutasi dominan dalam berbagai gen desmosomal dan mengamati penurunan kadar sinyal plakoglobin.8 Atas dasar observasi ini, kami ingin mengetahui apakah suatu sinyal penurunan plakoglobin pada sel-sel junctions myocardial sensitif dan spesifik untuk tanda ARVC.
Metode

Kami menganalisis tiga set contoh, semua mengandung formalin-utuh, parafin myocardium diperoleh pada otopsi atau biopsi endomyocardial. Informasi mengenai antibodies, protokol immunohistochemical, dan analisis statistik muncul di Supplementary Lampiran, tersedia dengan artikel teks penuh di NEJM.org.
Hasil
Subjek dengan ARVC yang didokumentasikan
Kami pertama melakukan analisis immunohistochemical sampel jaringan jantung yang diperoleh baik di biopsi atau pada otopsi dari 11 subjek yang memiliki ARVC. Delapan subjek ini mempunyai mutasi spesifik pada gen protein desmosomal. Tabel 1 Menunjukkan karakteristik klinis dan hasil analisis genetik subjek ini. Dalam setiap kasus, kami menemukan bahwa tingkat sinyal immunoreactive untuk desmosomal protein plakoglobin telah berkurang pada intercalated disk, sedangkan tingkat sinyal plakoglobin yang sangat positif dalam myocardium diperoleh pada otopsi dari 10 subjek dengan tidak ada kontrol atau bukti klinis patologi penyakit jantung (Gambar 1) . Penurunan tingkat sinyal Plakoglobin yang tidak khas hanya di daerah ventricular kanan menunjukkan perubahan patologi dari pergantian fibrofatty tetapi juga penampakkan normal ventrikel kiri dan septum interventricular, termasuk subendocardium di daerah-daerah tersebut. Dalam semua contoh ARVC, tingkat sinyal plakoglobin baik yang tidak ada atau jelas dikurangi untuk membandingkan dengan mereka pada sampel kontrol, perbedaan seperti itu akan segera tampak pada saat inspkesi.
Tingkat sinyal untuk plakophilin 2 dan desmoplakin divariasikan dalam sampel ARVC (Gambar 1). Ekspresi dari plakophilin 2 di intercalated disk dibedakam dari mereka dalam control sampel, tetapi tingkat desmoplakin telah jelas berkurang dalam contoh dari subjek yang mutasi nonsense di desmoplakin (Subjek A1 dan A2) dan dari subjek dengan mutasi plakoglobin (subjek A4) (Tabel 1). Untuk tingkat Sinyal plakophilin 2 dan desmoplakin muncul normal di jaringan dari subjek bearing yang missense mutasi di desmoplakin (subjek A3), dimana untuk tingkat sinyal untuk kedua plakophilin 2 dan desmoplakin telah dikurangi pada sampel dari subjek dengan mutasi plakophilin 2 atau desmoglein 2 (Subjek A5, A6, A7 dan A8) dan dalam sampel subjek yang diidentifikasi tidak ada mutasi di gene desmosomal (Subjek A9, A10, dan A11). Sampel Myocardial dari 11 subjek yang ditandai dengan ARVC menunjukkan penurunan jumlah sinyal junctional untuk protein gap-persambungan utama, connexin 43, dimana merupakan sinyal yang kuat untuk non desmosomal adhesion molecule N-cadherin yang selalu hadir dan dibedakan dari mereka dalam control sampel (Gambar 1).
Bentuk-Tahap Akhir Penyakit Jantung Lainnya
Untuk menentukan apakah suatu sinyal penurunan tingkat plakoglobin di intercalated disk spesifik untuk ARVC atau hanyalah sebuah tanda dari penyakit jantung, kami meng-immunostained bagian transmural dinding ventrikel kiri dan kanan yang bebas dan septum interventricular dari jantung asli subjek yang telah mengalami transplantasi jantung untuk tahap akhir penyakit jantung. Kumpulan jaringan sampel Ini datang dari 15 subjek dengan tahap akhir penyakit jantung: 5 subjek masing-masing dengan hypertrophic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, atau penyakit jantung ischemic. Contoh ini kita bandingkan dengan 10 sampel kontrol yang digunakan dalam analisis awal subjek yang memiliki ARVC. Dalam setiap kasus, jantung asli dari subjek yang telah mengalami transplantasi jantung menunjukkan sinyal tingkat tinggi plakoglobin di intercalated disk yang dibedakan dari tingkat sinyal dalam control sampel (Gambar 2).
Untuk tingkat sinyal plakophilin 2 dan N-cadherin di intercalated disk juga akan muncul ke normal, sedangkan contoh dari semua subjek dengan gagal jantung tahap akhir sudah jelas ada penyusutan ekspresi connexin 43. Sinyal desmoplakin di sel-sel junctions dibedakan dari mereka dalam control sampel dengan subjek hypertrophic atau ischemic cardiomyopathy. Namun, tingkat sinyal desmoplakin bervariasi dalam sampel dari subjek dengan dilated cardiomyopathy: ada penyusutan kadar dalam dua subjek, tingkat yang sama dengan mereka dalam subjek sampel pada dua subjek, dan ternyata meningkat di tingkat satu subjek. Diambil secara bersamaan, hasil ini menunjukkan bahwa pengurngan tingkat sinyal untuk plakoglobin merupakan penampilan yang konsisten ARVC tetapi tidak untuk bentuk penyakit jantung yang berat.

Figure 1. Immunofluorescence Images of Left Ventricular Myocardium from Two Subjects with ARVC and a Control Subject.
Representative images show that for selected junctional proteins at the intercalated disks of cardiomyocytes, immunoreactive signal levels in the subjects with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) differ from the signal levels in the control subject. Numbers in parentheses correspond to the subject numbers shown in Table 1.
Analisa Buta dari Sampel Biopsy

Untuk membedakan kemampuan immunostaining untuk mengidentifikasi pasien dengan ARVC, kami memeriksa 30 contoh biopsi jantung dari subjek yang telah dievaluasi di Johns Hopkins ARVC Registry. Ini adalah contoh dari 11 subjek yang memenuhi kriteria klinis untuk ARVC, 5 14 subjek yang tidak memenuhi kriteria klinis dan dianggap tidak ada ARVC, dan 5 subjek yang dianggap “batas” tentang kriteria klinis untuk ARVC.
Setiap subjek telah dievaluasi dengan rinci pengambilan riwayat dan pemeriksaan fisik, 12-lead electrocardiography, sinyal-rata-rata electrocardiography, Doppler echocardiography, magnetis resonansi imaging (MRI), ventricular kanan angiography, test electrophysiological, dan biopsi endomyocardial ventricular kanan konvensional, menurut protokol yang dijelaskan sebelumnya.9, 10 Diagnosa Klinis dan immunohistochemical untuk subjek akan ditampilkan pada Tabel 2. Perwakilan gambar immunofluorescence ditampilkan pada Gambar 3.

Figure 2. Immunofluorescence Images of Myocardium from a Control Subject and from Three Subjects with End-Stage Heart Disease.
Representative images show that immunoreactive signal levels for N-cadherin and plakoglobin at the intercalated disks of cardiomyocytes in a control subject are similar to those in subjects with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), dilated cardiomyopathy (DCM), and ischemic cardiomyopathy (Ischemic CM), whereas signal levels for connexin 43 are reduced in subjects with severe heart disease.
Kami mengamati pengurangan plakoglobin dan normal kadar sinyal N- cadherin, yang kita interpretasikan untuk menunjukkan keberadaan ARVC, dalam sampel biopsi dari 12 subjek. subjek ini, 10 dianggap memiliki ARVC, dan 1 (subjek 22) telah dipikirkan untuk tidak mempunyai ARVC berdasarkan kriteria klinis. Sisa subjek (subjek 3) jatuh ke dalam grup perbatasan. Tingkat sinyal normal untuk plakoglobin dan N-cadherin, yang kami gunakan sebagai dasar untuk menyingkirkan ARVC terlihat dalam 13 subjek. Ini termasuk 10 subjek yang telah menyingkirkan ARVC dengan kriteria klinis, 1 diduga ARVC berdasarkan kriteria klinis (subjek 10), dan 2 yang berada di perbatasan kategori (Subjek 18 dan 19). Akhirnya, kami amati penurunan tingkat sinyal untuk kedua plakoglobin dan N-cadherin dalam subjek (Subjek 11, 12, 27, 28, dan 30), yang kami interpretasikan menunjukkan kualitas jaringan yang miskin termasuk diagnosa immunohistochemical. Oleh karena itu, kami benar mendiagnosis ARVC pada 10 dari 11 subjek dengan ARVC yang didokumentasikan dan dengan benar menyingkirkan ARVC pada 10 dari 11 subjek tanpa ARVC. kami mendiagnosis ARVC pada satu dari tiga subjek di grup perbatasan.

Salah satu subjek yang mempunyai penurunantingkat sinyal plakoglobin tetapi tidak ada ARVC (seperti yang didefinisikan oleh kriteria klinis) telah didiagnosa dengan sarcoidosis berdasarkan keberadaan noncaseating granulomas ketika sampel biopsi awalnya diperiksa. Namun, granulomas tidak terlihat pada biopsi sampel yang disiapkan untuk immunostaining. Salah satu subjek yang biasa tingkat plakoglobin tetapi yang memenuhi kriteria klinis untuk ARVC memiliki sejarah keluarga ARVC, seperti dikonfirmasi pada otopsi, namun dirinya asymptomatic. Evaluasi klinis sebelum pembedahan kandung kemih menunjukkan ventricular tachycardia nonsustained dan T-inversions dalam gelombang V1 melalui V3 di electrocardiography, dan MRI menunjukkan fatty infiltrasi dalam ventrikel kanan dengan daerah dyskinesis, temuan yang memenuhi kriteria klinis untuk penyakit. Contoh Biopsi menunjukkan fokus interstisial fibros tapi tidak ada lemak.
Tabel 1 dalam Lampiran Supplementary menunjukkan analisis statistik kemampuan tes immunohistochemical dengan benar dalam mendiagnosa ARVC pada biopsi dari 22 sampel yang diperoleh dalam subjek dimana terdapat diagnosa definitif berdasarkan kriteria klinis dan interpretasi immunohistochemical adalah mungkin. Ditetapkan dalam data ini, penurunan kadar plakoglobin memiliki sensitibitas 91% (95% confidence interval [CI], 59-100), spesifitas 82% (95% CI, 48-98), nilai predikso positif 83% (95% CI, 52-98), dan nilai prediksi negatif 90% (95% CI, 56-100). Bila data dari analisis sampel 11 subjek yang dikenal dengan kontrol ARVC dan 10 subjek ditambahkan ke blinded analisis sampel biopsi, nilai-nilai sensitivitas meningkat menjadi 95% (95% CI, 77 sampai 100), spesifitas 90 % (95% CI, 70 sampai 99), nilai prediksi positif 91% (95% CI, 72 sampai 99), dan nilai prediksi negatif 95% (95% CI, 75 sampai 100).
Perluasan dimana pengamat independen sepakat diagnosis ARVC diukur selama persiapan dua independen stained dari slide sama, sesuai dengan metode yang dijelaskan oleh Landis dan Koch.11 Persetujuan Interobserver tinggi, seperti ditunjukkan oleh Kappa dari 1,0 untuk kumpulan slide stained pertama dan 0,72 untuk kedua slide set stained (Tabel 1 dalam Lampiran Supplementary). Persetujuan Intraobserver adalah 0,72 untuk Observer 1 dan 0,82 untuk Observer 2, menunjukkan tingginya tingkat reprodusibilitas.

Analisis Konvensional Immunoperoxidase

Analisis diagnostik immunohistochemical di rumah sakit berbasis klinis laboratorium biasanya melibatkan deteksi dengan menggunakan immunoperoxidase daripada immunofluorescence. Untuk menentukan apakah penyusutan plakoglobin pada pasien dengan ARVC dapat diidentifikasi dengan menggunakan metode immunoperoxidase, kami memiliki perwakilan contoh stained laboratorium diagnostik immunohistochemistry di Beth Israel Medical Center di Boston. Sampel ARVC yang terlihat menunjukkan sinyal tingkat junctional plakoglobin bila dianalisa oleh immunoperoxidase antibodi dilutions yang digunakan dalam studi immunofluorescence. Temuan ini kira-kira disebabkan oleh banyak sinyal amplifikasi terlibat dalam metode peroxidase. Namun, perluasan pengenceran utama antiplakoglobin antibodi (sekitar 1:50000) menghasilkan kejelasan antara ARVC dan sampel kontrol (Fig. 1 dalam Lampiran Supplementary). Hal ini menunjukkan bahwa hasil yang nyata atau tidak adanya pengurangan sinyal dalam persiapan immunofluorescence tidak mencerminkan pengurangantotal plakoglobin protein sel junctions di dalam sampel dari subjek dengan ARVC.

Figure 3. Immunofluorescence Images of Endomyocardial-Biopsy Samples from Two Subjects with ARVC and Two Subjects without ARVC.
Representative images from a blinded analysis of endomyocardial-biopsy samples show that immunoreactive signal levels for N-cadherin and plakoglobin in two subjects with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) differ from the signal levels in two subjects without ARVC. Numbers in parentheses correspond to the subject numbers in Table 2.
Sebaliknya, plakoglobin mungkin hadir di dalam konsentrasi yang menurun atau dalam perbedaan kompleks pengikatan protein sperti pada deteksi immunofluorescein yang secara besar menurun.
Diskusi

Hasil dari kajian ini menunjukkan bahwa penurunan immunoreactive sinyal tingkat plakoglobin di intercalated disk adalah fitur yang konsisten dalam pasien dengan ARVC dan tidak dilihat dalam bentuk lain-otot penyakit jantung. Hasil kami juga menunjukkan bahwa tingkat immunoreactive dari nondesmosomal adhesion molekul N-cadherin normal dalam pasien dengan ARVC dan orang-orang dengan bentuk-bentuk lain dari penyakit jantung. Walaupun beberapa mata pelajaran dalam studi kami mempunyai penurunan kadar sinyal N- cadherin, penemuan ini selalu dikaitkan dengan pengurangan sinyal untuk semua junctional protein lainnya dan terfleksi umum, nonspecific degradasi protein. Oleh karena itu, penilaian N-cadherin staining disediakan pengendalian internal control yang handal untuk kualitas jaringan. Sedangkan kombinasi dari pengurangan tingkat plakoglobin dan tingkat N-cadherin normal menunjukkan kemungkinan tinggi ARVC, penurunan kadar kedua plakoglobin dan N-cadherin menunjukkan kualitas jaringan yang buruk, termasuk interpretasi diagnostik.
Validasi studi tambahan akan diperlukan sebelum ini baru dapat digunakan uji klinis. Misalnya, kami hanya menggunakan satu antiplakoglobin antibodi, yang akan mengenali epitope di N-terminal. Hal ini mengikat tipe-jenis liar dan keduanya diketahui merupakan bentuk mutant dari plakoglobin yang berimplikasi pada perkembanan ARVC. Kami tidak tahu apakah hasil serupa akan diperoleh dengan penggunaan antiplakoglobin antibodies lainnya atau apakah staining abnormalities yang diamati bergantung pada pengikatan domain plakoglobin atau pengikatan partnernya. Kami juga tidak tahu apakah semua potensi penyebab ARVC menghasilkan pengurangan tingkat plakoglobin di intercalated disk. Misalnya, infeksi virus (myocarditis), telah dikaitkan dengan ARVC pada beberapa pasien, yang menunjukkan bahwa penyebab juga mengakibatkan penyakit. Sejak beberapa pasien dengan ARVC yang dianalisis pada bagian dari studi kami tidak memiliki identitas desmosomal gene mutations, mereka mungkin juga mempunyai penyebab didapat, dan masing-masingnya memiliki kemampuan pengurangan plakoglobin di intercalated disk. Adalah mungkin juga bahwa beberapa subjek dari Hopkins ARVC registri telah mengalamimyocarditis, namun pertanyaan ini akan memerlukan kajian lebih lanjut.
Meskipun degenerasi myocardial dan penggantian fibrofatty secara preferensi terjadi di dalam ventikrl kanan pasien dengan ARVC, kami mengamati pengurangan yang tersebar di tingkat plakoglobin, tidak hanya dalam ventrikel kanan menampilkan fitur khas patologi tetapi juga di sebelah kiri ventrikel dan septum interventricular, dimana yang lain akan muncul struktural normal. Kami juga mengamati sinyal penurunan tingkat plakoglobin subendocardial myocytes, yang biasanya terpisah di ARVC. Pengamatan ini menunjukkan bahwa tidak perlu biopsi jantung di daerah-daerah yang menunjukkan perubahan struktural untuk mendiagnosa ARVC. J konvensional endomyocardial biopsi dari sisi kanan interventricular septum terpercaya akan menunjukkan perubahan diagnostik ini. Adalah mungkin juga yang equivalent informasi diagnostik dapat berasal dari sel-sel yang berisi desmosomes lebih mudah diakses, seperti kulit, rambut follicles, dan buccal mucosa.
Tingkat sinyal untukprotein gap junction ventrikel kanan, connexin 43, secara jelas berkurang dalam setiap subjek dengan ARVC yang kami teliti dalam kajian ini. Seperti plakoglobin, sinyal connexin 43 yang berkurang secara diffuse disepanjang jantung. Pengamatan ini menambah literature yang menunjukkan bahwa renovasi junctions dari perbedaan mendasar adalah fitur ARVC.6, 7,12,13 Tentu saja, untuk pengurangan tingkat sinyal connexin 43 tidak spesifik untuk pasien dengan ARVC. Penyusutan ekspresi connexin 43, yang mencerminkan renovasi dari kesenjangan junctions, telah didokumentasikan secara ischemic dan nonischemic dalam bentuk penyakit otot jantung, 14,15 dan kami mengamati sinyal penurunan tingkat connexin 43 di intercalated disk di hampir semua jaringan sampel Dari subjek dengan tahap akhir hypertrophic, dilated, dan ischemic cardiomyopathies. Namun, seperti pengurangan ekspresi yang paling nyata dalam lanjutan penyakit, di mana telah terjadi banyak Renovasi struktural dari jantung.14, 15 Sebaliknya, dari perbedaan Renovasi junctions pasien dengan ARVC terjadi di daerah diffuse dari jantung yang tak jelas perubahan struktural atau fungsional. Ini adalah kemungkinan perbedaan penting, yang tersembunyi pada penyakit mekanisme tertentu dan menunjukkan bahwa perbedaan-persimpangan Renovasi menyebabkan abnormalities konduksi yang menyebabkan arrhythmias pada ARVC.
Temuan kami tidak menunjukkan bahwa plakoglobin tidak hadir di intercalated disk pada ARVC. Menggunakan metode immunoperoxidase sangat sensitif, kami mengamati junctional sinyal plakoglobin yang dikenal pada contoh ARVC yang sedikit atau tidak ada sinyal yang dinilai kurang peka dengan metode langsung immunofluorescence. Namun, ketika antiplakoglobin antibodi utama yang digunakan dalam kadar immunoperoxidase logam telah dicairkan untuk konsentrasi yang sangat rendah (1:50000 pengenceran), yang jelas antara ARVC dan kontrol jaringan muncul. Oleh karena itu, kondisi dapat didefinisikan staining konvensional immunoperoxidase dari standar biopsi sampel ventricular kanan endomyocardium dapat digunakan sebagai uji diagnostik untuk ARVC. Seperti ujian yang dapat dilaksanakan di sebagian besar departemen patologi immunoperoxidase telah menjadi standar metode diagnosa jaringan.
Hail kami sangat menjanjikan dalam hal pengembangan yang sensitif dan spesifik tes immunohistochemical untuk diagnosa dari ARVC. Sebelumnya studi tentang penggunaan diagnostik MRI, 16,17 electrocardiography, 18,19 dan echocardiography20 dalam pasien dengan ARVC umumnya telah dilaporkan tinggi sensitivitas dan menentukan pasien dengan penyakit lanjutan jauh lebih rendah pada pasien dengan nilai sebelumnya atau kurang. Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan kemampuan pengujian akurat immunohistochemical untuk mengidentifikasi ARVC sebelum pengembangan ekstensif fibrofatty penyusupan dan pembentukan ventricular kanan aneurysms, yang biasanya menghasilkan temuan diagnostik pada tes noninvasive.
Kami belum tahu mekanisme molekular yang bertanggung jawab secara konsisten dalam penurunan tingkat sinyal plakoglobin intercalated disk pada pasien dengan ARVC. Walaupun demikian, konsistensi yang luar biasa ini menunjukkan bahwa pengurangan perubahan plakoglobin dari junctional ke intracellular atau intranuclear berperan dalam pathogenesis dari penyakit. Harus ditegaskan bahwa metode immunohistochemical yang digunakan dalam penelitian ini telah dirancang secara khusus untuk mengidentifikasi konsentrasi protein tinggi pada sel-sel junctions dan belum tentu akan mendeteksi peningkatan jumlah plakoglobin dalam cytoplasmic atau situs nuklir, di mana mungkin konsentrasi lokal akan jauh rendah daripada di desmosomes. Jika seperti ini akan terjadi pergeseran pada pasien dengan ARVC, maka hasil perubahan signaling, mungkin melalui jalur Wnt-β-catenin, dapat memberikan kontribusi untuk cedera myocyte dan kemudian perubahan ARVC secara. Studi baru-baru ini telah memberikan dukungan untuk mechanism ini.21, 22
Kesimpulannya, kami telah mengembangkan sebuah tes diagnostik baru untuk dapat membuktikan bahwa ARVC berguna jika diterapkan dalam praktek klinis. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi kegunaan diagnostik dari pendekatan ini dan menjelaskan implikasi pathophysiological perubahan sinyal di tingkat plakoglobin intercalated disk pada pasien dengan ARVC.

References
1. Marcus FI, Fontaine 1. G, Guiraudon G, et al. Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulation 1982;65: 384-98.
2. Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L,
Pennelli N. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988;318:129-33.
3. Dalal D, Nasir K, Bomma C, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: a United States experience. Circulation 2005;112:3823-32.
4. Sen-Chowdhry S, Syrris P, McKenna
WJ. Role of genetic analysis in the management of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2007;50:1813-21.
5. McKenna WJ, Thiene G, Nava A, et al.
Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Br Heart J 1994;71:215-8.
6. Kaplan SR, Gard JJ, Protonotarios N,
et al. Remodeling of myocyte gap junctions in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy due to a deletion in plakoglobin (Naxos disease). Heart Rhythm 2004;1:3-11.
7. Kaplan SR, Gard JJ, Carvajal-Huerta L,
Ruiz-Cabezas JC, Thiene G, Saffitz JE. Structural and molecular pathology of the heart in Carvajal syndrome. Cardiovasc Pathol 2004;13:26-32.
8. Tandri H, Asimaki A, Dalal D, Saffitz
JE, Halushka MK, Calkins H. Gap junction
remodeling in a case of arrhythmogenic
right ventricular dysplasia due to plakophilin-2 mutation. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:1212-4.
9. Marcus F, Towbin JA, Zareba W, et al.
Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy (ARVD/C): a multidisciplinary study: design and protocol. Circulation 2003;107:2975-8.
10. Tandri H, Calkins H, Nasir K, et al.
Magnetic resonance imaging findings in
patients meeting task force criteria for arrhythmogenic right ventricular dysplasia. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:476- 82.
11. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 1977;33:159-74.
12. Basso C, Czarnowska E, Della Barbera M, et al. Ultrastructural evidence of intercalated disc remodelling in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: an electron microscopy investigation on endomyocardial biopsies. Eur Heart J 2006; 27:1847-54.
13. Oxford EM, Everitt M, Coombs W, et
al. Molecular composition of the intercalated disk in a spontaneous canine animal model of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Heart Rhythm 2007;4:1196-205.
14. Peters NS, Green CR, Poole-Wilson PA, Severs NJ. Reduced content of connexin43 gap junctions in ventricular myocardium from hypertrophied and ischemic human hearts. Circulation 1993;88:864-75.
15. Nattel S, Maguy A, Le Bouter S, Yeh
YH. Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation. Physiol Rev 2007;87:425-56.
16. Maksimović R, Ekinci O, Reiner C, et
al. The value of magnetic resonance imaging for the diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Eur Radiol 2006;16:560-8.
17. Dewilde W, Boersma L, Delanote J, et al. Symptomatic arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: a twocentre retrospective study of 15 symptomatic ARVD/C cases and focus on the diagnostic value of MRI in symptomatic ARVD/C patients. Acta Cardiol 2008;63: 181-9.
18. Nasir K, Bomma C, Tandri H, et al.
Electrocardiographic features of arrhyth mogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy according to disease severity: a need to broaden diagnostic criteria. Circulation 2004;110:1527-34. [Erratum, Circulation 2004;110:3384.]
19. Peters S, Trummel M, Koehler B, Westermann KU. The value of different electrocardiographic depolarization criteria in the diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Electrocardiol 2007;40:34-7.
20. Yoerger DM, Marcus F, Sherrill D, et
al. Echocardiographic findings in patients meeting task force criteria for arrhythmogenic right ventricular dysplasia: new insights from the Multidisciplinary Study of Right Ventricular Dysplasia. J Am Coll Cardiol 2005;45:860-5.
21. Garcia-Gras E, Lombardi R, Giocondo
MJ, et al. Suppression of canonical Wnt/
β-catenin signaling by nuclear plakoglobin recapitulates phenotype of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Clin Invest 2006;116:2012-21.
22. Asimaki A, Syrris P, Wichter T, Matthias P, Saffitz JE, McKenna WJ. A novel dominant mutation in plakoglobin causes
arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Hum Genet 2007;81:964- 73.
Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society.

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s

%d blogger menyukai ini: