Peningkatan Perhatian
a. Dopamine, norepinphrine dan neofarmakologi dari perhatian
b. Gangguan deficit perhatian
c. Stimulan-stimulan dan prodopaminergik / pronoradrenergik sebagai agen-agen peningkatan perhatian
d. Hyperaktivitas dan impulsivitas berhubungan dengan penurunan perhatian
e. Perkembangan terbaru terhadap peningkatan perhatian
Peningkatan Memory
a. Acetylcholine dan neurofarmakologi dari memory
b. Akibat gangguan memory pada neurotransmisi cholinergik
c. Inhibitor cholinesterase sebagai terapi untuk meningkatan memory atau mengurangi waktu kehilangan memory pada penyakit Alzheimer’s
d. Memory lain dan masa depan serta peningkatan kognitif
Kesimpulan
Agen-agen farmakologikal sering digunakan untuk meningkatkan kognitif. Beberapa agen yang dapat meningkatkan kognitif adalah : antidepresan dan antipsikosis atypikal dipercaya berperan dengan memperbaiki syndrome-syndrome yang tidak tergolong katagori primer pada gangguan kognitif. Obat-obat tersebut telah dibahas pada bab sebelumnya (lihat bab 6 dan 7 tentang antidepresan dan bab 11 tentang antipsikosis). Disini kita akan mengulang agen-agen psikofarmakologikal yang meningkatkan kognitif pada gangguan utama dan primer tipe kognitif. Kita akan membahas pemakaian beberapa peningkatan kognitif dari suatu perspektif psikofarmakologikal dibanding perspektif suatu penyakit yang berdasarkan peningkatan kognitif pada 2 kategori utama, yang disebut peningkatan perhatian dengan stimulan-stimulan dan peningkatan memory dengan inhibitor kolinesterase. Bab ini menekankan pada konsep tentang mekanisme aksi agen psikofarmakologikal dibanding dosis spesifik atau cara penentuan dimana pada buku bacaan disebutkan melalui standar konsultasi yang ditentukan. Managemen penting lainnya terhadap pasien dengan gangguan kognitif juga tidak disebutkan disini. Termasuk tentang diagnosa dan mangement non farmakologikal, yang dapat menjadi kritikal terhadap outcome pasien. Bagaimanapun, suatu konsep yang solid mengenai aktivitas obat pada mekanisme farmakologikal otak merupakan dasar penting yang harus dipahami tentang bagaimana penggunaan agen-agen tersebut dan bagaimana kerjanya.
Peningkatan Perhatian
§ Peran dopamin, norepinephrine dan neurofarmakologi
Katekolamin neurotransmitter dopamin dan norepinephrine memiliki kerja yang baik pada perhatian, konsentrasi, dan masih difokuskan sehubungan dengan fungsi kognitif seperti motivasi, daya tarik dan kemampuan mengerjakan tugas sulit dengan gerakkan yang adekuat. Pada diskusi sebelumnya tentang norepinephrine kita menekankan pada jalur noreadrenergik prefrontal dalam mempertahankan dan memusatkan perhatian sebagaimana dalam mediasi energi, fatique, motivasi dan daya tarik (bab 5, gambar 5-25). Pada bab 10 kita menekankan pada bagian proyeksi dopamine mesokortikal sebagai mediasi fungsi kognitif seperti kelancaran berbicara, pembelajaran bertahap, kewaspadaan terhadap fungsi executive, mempertahankan dan memusatkan perhatian, prioritas, tingkah laku dan modulasi tingkah laku berdasarkan norma sosial (bab 10). Hal ini tidaklah aneh jika pada jalur yang sama ini dan neurotransmitter yang berimplikasi pada gangguan perhatian “primer”, seperti defisit gangguan perhatian atau pada gangguan kognitif lainnya, seperti penyakit Alzheimer’s dan berbagai demensia lainnya.
Walaupun pergerakkan biasanya didasarkan pada level peningkatan dopamine dan norepinephrine dan pengurangannya didasarkan pada defisiensi reflek pada neurotransmitter pada jalur ini, hal ini hanyalah beberapa kejadian yang dialami beberapa orang tanpa gangguan kognitif. Sehingga banyak neurotransmitter tersebut yang akan meningkat perannya tetapi hanya pada tingkat tertentu. Terlalu banyak dopamine atau norepinephrine yang akan berperan dalam deteorisasi dalam performa kognitif. Jadi gerakkan berlebihan dianggap sebagai ketidakmampuan konsentrat untuk meningkatkan jangka waktu perhatian.
§ Gangguan defisit perhatian
Walaupun terdapat banyak gangguan perhatian, jarak antara pengurangan tidur yang sesuai atau motivasi pada individu normal terhadap efek samping pengobatan pada sejumlah gangguan psikiatri dan gangguan kognitif. Disini kita hanya akan membahas defisit gangguan perhatian, suatu gangguan perhatian akibat penggunaan sejumlah besar pengobatan stimulan sebagai agen terapeutik.
Kriteria diagnosis untuk suatu tipe kurang perhatian dari defisit gangguan perhatian pada dewasa maupun anak-anak haruslah meliputi minimal 6 simptom dari penurunan perhatian yang berlangsung minimal selama 6 bulan. Simptom-simptom tersebut adalah :
1) Sering gagal memberikan perhatian mendalam untuk mengungkapkan sesuatu atau membuat kesalahan sembrono dalam tugas sekolah, kerja atau kegiatan lainnya.
2) Sering memiliki kesulitan memusatkan perhatian dalam tugas-tugas yang sulit atau aktivitas bermain.
3) Sering kesulitan mendengar ketika berbicara secara langsung
4) Sering tidak mengikuti intruksi sampai selesai dan gagal menyelesaikan tugas sekolah, pekerjaan, atau tugas pada tempat bekerja, (bukan berdasarkan tingkah laku yang berlawanan atau kesalahan memahami intruksi).
5) Sering memiliki kesulitan mengerjakan tugas-tugas yang sulit dan beraktivitas.
6) Sering menghindar, perasaan tidak suka atau menjadi enggan untuk mengerjakan tugas-tugas sulit yang membutuhkan pemusatan mental (seperti tugas sekolah atau tugas rumah)
7) Sering kehilangan hal-hal penting untuk dikerjakan, atau aktivitas (seperti : mainan, tugas-tugas sekolah, pensil, buku atau perlengkapan).
8) Menjadi mudah terganggu dengan stimuli yang tidak ada hubungannya
9) Menjadi sering lupa melakukan kegiatan harian
10) Beberapa gejala kegagalan yang muncul sebelum usia 7 tahun.
Kriteria diagnostik pasti bisa ditemukan pada DSM IV.
Beberapa simptom dari kurangnya perhatian dapat digambarkan pada dopamine dan atau disfungsi norepinephrine pada area kritikal dari cortex cerebri yang mengontrol kognitif (gambar 12-1). Hal ini menunjukkan pasien yang sebelumnya dengan beberapa gejala memerlukan suatu tambahan pada dopaminnya / aksi norepinephrine dan tentu saja ketika mereka mendapat agen-agen yang mendorong sistem ini, gejala-gejala pengurangan perhatian ini bisa diperbaiki.
Gambar 12-1
Jalur noreadrenergik dan dopaminergik pada perhatian. Jalur noreadrenergik berproyeksi dari locus coerulus pada brainstem ke cortex frontal dan jalur dopaminergik berproyeksi dari area tegmental frontal pada brainstem ke area mesokortikal dan dorsolateral cortex prefrontal, dapat juga secara teori sebagai mediator perhatian, gerakan, konsentrasi dan berhubungan dengan fungsi kognitif lainnya. Bila terjadi gagal fungsi, dapat terjadi penurunan perhatian dan defisit konsentrasi.
§ Stimulan dan prodopaminergik / agen-agen prodopaminergik sebagai peningkat perhatian
Agen-agen yang sering digunakan untuk meningkatkan perhatian pada gangguan defisit perhatian adalah stimulan : methylphenidate dan d-amphetamine. Stimulan lainnya yang juga efektif tapi tidak digunakan secara luas ; pemoline, karena bisa terjadi toksik hati, dan methamphetamine, karena sering disalahgunakan. Methylphenidate dan d-amphetamine bekerja predominan melalui pelepasan dopamine dari ujung presynaps dopamine (gambar 12-2 dan 12-3). Agen-agen ini tidak hanya memblok transportasi dopamine, tapi bisa benar-benar berlawanan kerjanya dan membuat dopamine berbalik keluar dari saraf terminal. Methylphenidate bekerja kurang cepat tetapi masa kerjanya massa kerjanya lebih lama dibanding d-amphetamine.
Gambar 12-2
Lambang untuk methylphenidate dan d-amphetamine. Kombinasi keduanya diklasifikan sebagai stimulan, dimana keduanya mempromosikan availability dari dopamine, sehingga meningkatkan (stimulasi) perhatian (lihat juga gambar 12-3)
Bentuk lain dari amphetamine l- amphetamine, yang benar-benar melepas norepinephrine (gambar 12-4 dan 12-5) sebaik dopamine (gambar 12-3) melalui mekanisme serupa. Beberapa pasien menunjukkan respon lebih baik terhadap kombinasi garam d, l-amphetamine dibanding bentuk alami d-amphetamine, mungkin karena kerja norepinephrine yang baik. Gabungan lain yang bekerja pada sistem noreadrenergik yang berguna untuk simptom-simptom kurang perhatian pada gangguan defisit perhatian termasuk α-2 agonis seperti clonidine dan guanfacine (gambar 12-6). Ingatan pada efek kognitif dari norepinephrine pada kortex prefrontal mengadakan hipotesa tentang mediasi pada sebagian post sinaptik pada α-2 adrenergik reseptor yang akan dibahas pada bab 5 (lihat pada gambar 5-25). Antara klonidine dan guanfacine adalah kerja langsung α-2 adrenergik agonis dimana dapat meningkatkan kognitif dan perhatian melalui mekanisme pada gangguan defisit perhatian. Secara teori, mungkin noradrenergik selektive mengambil kembali inhibitor reboxetine yang dapat berguna pada defisit perhatian. Prodopaminergik dan pronoradrenergik antidepresan bupropion, dibahas pada bab 6 (lihat gambar 6-48 dan 6-49) yang bisa berguna dalam memperbaiki perhatian pada beberapa kasus gangguan defisit perhatian.
§ Hiperaktivitas dan impulsivitas dihubungkan dengan kurangnya perhatian
Tidak dijelaskan tentang gangguan defisit perhatian bisa sempurna tanpa menyebutkan bahwa pasien-pasien tersebut juga memiliki masalah dengan hiperaktivitas dan impuls kontrol, yang diikuti dengan 6 simptom yang berlangsung selama 6 bulan.
Gambar 12-3
Ketika d-amphetamine mengikat dopamine presinaps transporter pada neuron dopamine, tidak hanya menghambat pengambilan dopamine, tetapi juga menghambat pelepasan dopamine. Hal ini dapat menjadi suatu pilihan atau selektivitas terhadap kortex striatal pada ujung dopamine presinaps dengan d-amphetamine. Jadi dosis rendah memiliki pilihan sebagai perhatian dibanding aktivitas motorik. Metylphenidate memiliki efek kerja serupa, dimana tidak bekerja cepat, tetapi bekerja dalam jangka waktu yang lama pada beberapa pasien.
Simptom-simptom hyperaktivitas :
1) Sering gelisah dengan tangan atau kaki atau menggeliat saat duduk.
2) Sering meninggalkan bangku saat dikelas, atau pada situasi lain meninggalkan bangku karena curiga.
3) Sering berlari disekitar atau memanjat yang berlebihan pada situasi yang tidak sesuai (pada masa remaja atau dewasa, bisa terbatas pada perasaan subjektif saat beristirahat).
4) Sering merasa sulit bermain / menggunakan waktu luang dengan aktivitas – aktivitas ringan.
5) Sering “sibuk” atau beraksi sebagai “pengemudi motor”.
6) Sering banyak bicara..
Simptom-simptom impulsive:
1) Sering berkata – kata tanpa berpikir dan menjawab sebelum pertanyaan selesai ditanyakan.
2) Sering tidak sabar menunggu giliran.
3) Sering mengalami gangguan atau memaksakan hal lain (misalnya: terhenti ditengah percakapan/ permainan.
Gambar 12-4
Enantiomer dari d-amphetamine adalah l-amphetamine, yang tidak memiliki pilihan antara norepinephrine dan transporter dopamine. Maka, targetnya antara pengambilan tempat norepinephrine (tampak , sebagaimana pengambilan tempat dopamine (tanpak disini) sebagaimana pengambilan tempat dopamine (ditunjukkan pada gambar 12-2). d-amphetamin bekerja selektive pada transporter dopamine.
Simptom-simptom hyperaktivitas dan impulsivitas pada gangguan ini tidak muncul melalui mediasi jalur dopaminergik dan noreadrenergik yang sama, sebagaimana mediasi penurunan perhatian pada gangguan defisit perhatian. Kandidat yang paling sering memediasi antara keadaan hyperaktivitas dan impulsivitas adalah jalur dopamine pada nigrostriatal (gambar 12-7). Aktivitas motorik dikontrol pada jalur ini. Glutamanergik masuk melalui kortex yang secara teoritis juga berperan sebagai inhibitor pada striatum untuk menekan obsesi yang tidak diinginkan, kompulsivitas dan impuls lain dari bagian otak. Walaupun antara hyperaktivitas motorik dan/ atau impulsivitas dan penurunan perhatian pada gangguan defisit perhatian dikontrol oleh dopamine melalui jalur yang berbeda (gambar 12-1 dan 12-7). Disamping itu menuurt pengalaman klinis, pada pasien-pasien dengan simptom klinis tersebut diobati dengan stimulan (tidak semua pasien memiliki tipe permasalahan tersebut), dosis rendah tanpak lebih baik pada kortex, jadi efek perhatian disana dapat muncul sebelum efek-efek tingkah laku motorik. Hal ini bisa disebabkan oleh sensitivitas yang tinggi pada stimulan-stimulan ujung dopamine di ujung mesokortex dibandingkan dengan ujung dopamine pada nigrostriatal pada banyak pasien dengan gangguan defisit perhatian.
Beberapa observasi klinis yang tidak diharapkan jelas muncul setelah pengobatan beberapa dekade pada pasien-pasien gangguan defisit perhatian yang secara potensial menyalahgunakan stimulan-stimulan (psykofarmakologi penyalahgunaan stimulan dibahas pada bab 13). Sehinggga sistem dopamine pada pasien ini, tidaklah sebaik individu lainnya yang mengguanakan terapi stimulan untuk jangka waktu yang lama.
Khusus pada pasien-pasien dengan gangguan defisit perhatian, tanapak ketenangan dan mental yang “berlawanan” pada dosis rendah terhadap pengurangan hyperaktivitas gerakan-gerakan motorik dengan stimulan dosis tinggi, dimana terdapat banyak subjek-subjek “normal” pada pengguna stimulan-stimulan yang mengalami stimulasi berlebih dan “mengikat” secara mental, dan hyperaktif dengan gelisah, gerakan motorik yang berlebih. Disamping itu pasien dengan defisit perhatian menunjukkan sangat sedikit atau tidak ada bukti toleransi atau peningkatan dosis sewaktu-waktu, sedangkan pada pengguna stimulan sering memerlukan lebih banyak dan dosis lebih tinggi untuk mendapatkan peningkatan perhatian, sangat sedikit atau bahkan tidak ada bukti fenomena “toleransi berlawanan” atau sensitisasi yang terjadi pada penyalahgunaan amphetamine dan cocaine, penyebab psikosis dan penyalahgunaan stimulan (lihat bab 13 pada penyalahgunaan obat sebagai diskusi untuk fenomena ini).
Dengan kata lain banyak pendapat diantara dokter-dokter ahli bahwa gangguan defisit perhatian adalah diagnosa akhir dan stimulan-stimulan yang telah ditentukan berlebih dan observasi ini tidak pasti ketika -stimulan yang telah ditentukan terlalu banyak dilepaskan. Namun demikian, hal ini menunjukkan suatu inti pada individu-individu yang mengalami penurunan perhatian niscaya dapat diobati dengan stimulan memalui suatu pengalaman penurunan perhatian yang signifikan terhadap jangka waktu perhatian dan kemapuan untuk fokus dan berkonsentrasi.
§ Perkembangan terbaru terhadap peningkatan perhatian
Penstabil mood dan anti psikosis atypikal menjadi sangat berguna pada pasien yang memiliki respon tidak adekuat terhadap stimulan-stimulan agonis α-2 adrenergik atau bupropion.
Gambar 12-5
Disini, l-amphetamine melepaskan norepinephrine dari neuron-neuron presynaps noradrenergik. Hal tersebut juga terjadi pada neuron dopamine yang ditunjukkan pada d-amphetamine pada gambar 12-3. ketika d-amphetamin berikatan pada transporter presynaps norepinephrine pada ujung nervus presynaps, tidak hanya terjadi penghambatan pengambilan norepinephrine tetapi juga menyebabkan pelepasan norepinerphrine. Maka l-amphetamine dapat memiliki perbedaan ketika dihubungkan dengan fungsi kognitif pada pasien yang berbeda, dengan d dan l-amphetamine yang memiliki efek kognitif yang berbeda pula.
Gambar 12-6
Reseptor post synaps α-2 adrenergiksebagai mediator efek kognitif pada norepinephrine pada kortex frontal. Kerja langsung agonis α-2 seperti clonidine dan guanfacine bisa berguna pada gangguan defisit perhatian, mungkin karena kerjanya pada tempat ini.
Gambar 12-7
Hyperaktivitas motorik yang dimediasi oleh aktivitas dopaminergik pada jalur nigrostriatal. Impulsivitas bisa dihambat melalui inhibitor glutamanergik kortikal yang masuk melewati striatum. Walaupun peningkatan dopamine dengan stimulan pada jalur ini dapat meningkatkan tingkahlaku motorik dan meningkatkan impulsivitas pada subjek normal, dapat pula terjadi efek ketenangan motorik yang berlawanan dan pengurangan tingkah laku impulsive pada pasien dengan gangguan defisit perhatian.
Terutama jika mereka salah untuk mendiagnosa pada pasien dengan penyakit bipolar atau memiliki komorbid penyakit bipolar. Antidepresan yang lain seperti venlavaxine mungkin dapat digunakan pada beberapa kasus, dan disebutkan lebih cepat, dan dapat mencoba menggunakan reboxetine, meskipun penelitian kecil ini sudah mendekati.
Rangsangan yang baru, modafinil, telah diperdagangkan untuk pengobatan narkolepsi. Mekanisme kerjanya masih belum jelas, tetapi mungkin terhadap efek prodopaminergik, sehingga tidak banyak mengeluarkan dopamin oleh karena pengambilan kembali dopamin di hambat. Obat ini juga bekerja pada sistem neurotransmitter yang lain. Alasan teoritikal untuk agen ini pada penyakit, mungkin memerlukan perhatian. Perceptin (GT2331) merupakan obat antihistamin H3 yang bekerja sentral, antagonis autoreseptor yang menghambat penyebab reduksi histamin dan perbaikan kognitif.
Perbaikan Memori
Asetilkolin dan neurofarmakologi memori
Memori merupakan satu dari beberapa fungsi kompleks otak dan paling menakjubkan yang melibatkan banyak bagian neuron dan banyak sistem neurotransmitter yang terlibat. Bagaimanapun, kami mengetahui sekarang ini banyak penyakit-penyakit yang merusak neurotransmiter kolinergik spesifik dan agen teurapetik yang baru yang dapat membentuk neurotransmitter kolinergik dan dapat menambah memori pada pasien dengan penyakit-penyakit seperti yang telah disebutkan. Dengan demikian, psikofarmakologi modern ini membutuhkan pengetahuan mengenai kerja farmakologi kolinergik, dan penyakit-penyakit dengan kerusakannya, dan agen terapetik yang dapat meningkatkan fungsi memori dengan aktivitasnya.
Sintesis Asetilkolin. Asetilkolin (ACh) merupakan neurotransmitter yang paling menonjol, yang dibentuk pada neuron kolonergik dari dua prekursor, kolin dan asetil koenzim A (AcCoA) (gambar 12-8) kolin berasal dari derivat makanan dan intraneuron, dan AcCoA merupakan sintesa dari glukosa di mitokondria sel neuron. Yanng memiliki dua substrat yang berinteraksi dengan enzim sintetik asetilkolin transferase untuk menghasilkan neurotransmitter Ach.
Penghancuran dan Pemindahan Acetilkolin. Acetilkolin dihancurkan oleh enzim yang disebut Acetilkolinesterase (AChE), yang dapat menurunkan ACh dalam produk yang tidak aktif ( gambar 12-9) dan satu dari dua enzim kolinesterase dapat menurunkan ACh. Yang lainnya butirilkolinesterase (BuChE), juga dikenal sebagai pseudokolinesterase dan nonspesifikkolinesterase. Meskipun kedua AChE dan BuChE dapat memetabolisme Ach, mereka berhenti pada waktu yang berbeda pada saat sandi oleh gen dan memiliki distribusi jaringan yang berbeda dan pola substrat. Mereka memiliki perbedaan efek klinik untuk menghambat kedua enzim dengan baik. Level tertinggi AchE ada pada otak, terutama pada sel neuron yang menerima input ACh; BuChE juga dihasilkan oleh otak, khususnya pada sel glia. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, beberapa obat penyakit Alzheimer’s khususnya penghambat AChE, sedangkan penghambat lain edua enzim. AChE merupakan enzim kunci unuk menginaktifkan Ach pada sinaps kolinergik (gambar 12-9). Meskipun BuChE dapat beraktivitas jika ACh berdifusi kedalam sel glia. Asetilkolinesterase juga terdapat pada otot skeletal, sel darah merah, limfosit, dan trombosit, dan butirilkolinesterase juga terdapat pada plasma, otot skeletal, plasenta, dan hati.
GAMBAR 12-8 sintesis asetilkolin. asetilkolin Asetilkolin (ACh) meerupakan neurotransmitter yang paling menonjol, yang dibentuk pada neuron kolonergik dari dua prekursor, kolin dan asetil koenzim A (AcCoA) (gambar 12-8) kolin berasal dari derivat makanan dan intraneuron, dan AcCoA merupakan sintesa dari glukosa di mitokondria sel neuron. Yanng memiliki dua
substrat yang berinteraksi dengan enzim sintetik asetilkolin transferase untuk menghasilkan neurotransmitter ACh.
Acetilkolin di hancurkan sangat cepat dan komplit oleh AChE yang tersedia untuk menghantarkan kembali ke dalam neuron presinaps, tetapi kolin itu usng dibentuk oleh akibat berhentinya transpor kembali ke kolinergik presinaps pada nervus terminal oleh pembawa yang sama dengan pembawa neurotransmitter yang dibahas di awal pada hubungan neuron norepinephrine, dopamine dan serotonin. Sekali kembali pada nervus terminal presinaptik, kolin ini dapat disintesis ulang (gambar 12-8).
Reseptor asetilkolin. Ada banyak reseptor untuk ACh (gambar 12-10), yang dibagi kedalam subtipe mayor nikotinik dan muskarinik resepor kolinergik. Secara sederhana, reseptor muskarinik mirip seperti alkaloid muskarin jamur dan reseptor nikotinik dengan alkaloid nikotin tembakau. Reseptor nikotinik secara keseluruhan ligand-gated, onset-cepat, ion channel exitatori, yang dapat di hambat oleh curare. Reseptor muskarinik, dengan kontras, Linnked-protein G, dapat exitatori atau inhibitor, dan dihambat oleh atropin, skopolamin, dan lainnya yang diketahui atau disebut dengan antikolinergik yang akan dibahas pada tulisan berikutnya 9lihat, sebagai contoh gamb.11-11). Kedua reseptor nikotinik dan muskarinik memiliki subdivisi lebih jauh dalam urutan subtipe reseptor, itu untuk reseptor muskarinik yang diketahui dengan lebih baik. M1 merupakan subtipe muskarinik postsinap yang juga merupakan reseptor kunci untuk memediasi fungsi memori pada neurotransmitter kolnergik di daerah korteks cerebral; akan tetapi peranan reseptor kolinergik subtipe yang lain tidak dikesampingkan.
Gambar 12-9. Penghancuran dan Pemindahan Acetilkolin (ACh). Asetilkolin dihancurkan oleh enzim yang disebut dengan Acetilkolinesterase (AChE), yang dapat menurunkan ACh dalam produk yang tidak aktif. Kerja ACh dapat juga dihentikan oleh pengangkut ACh di presynaptik. Yang serupa dengan pengangkut untuk neurotransmitter lainnya yang telah dibicarakan di awal pada hubungan antara saraf norepineprin, dopamin, dan serotonin
Hipotesis defesiensi kolinergik dari amnesia. Banyak investigasi yang menunjukkan bahwa defesiensi pada fungsi kolinergik terhubung dengan adanya gangguan pada memori. Sebahagian mengenai memori jangka pendek. Sebagai contoh, hambatan pada reseptor kolinergik muskarinik (seperti skopolamin) dapat menghasilkan gangguan memori pada orang normal yang disadari dan serupa dengan penyakit gangguan memori pada penyakit Alzheimer’s. Masuknya neurotransmitter kolinergik dengan penghambat tidak hanya mengalahkan masuknya skopolamin terjadi kerusakan memori pada manusia normal tetapi juga memperbesar funngsi memori pada pasien dengan penyakit Alzheimer’s. Kedua penelitian dengan binatang dan manusia menunjukkan bahwa nukleus basalis Meynert yang merupakan pusat otak besar untuk neuron kolinergik yang terdapat di sepanjang kortex. Neuron ini memiliki peranan utama dalam memediasi bentuk memori (gambar 12-11). Ini juga diduga bahwa gangguan memori jangka pendek pada pasien Alzheimer ada kaitan dengan degenerasi dari bagian neuron kolinergik. Neuron kolinergik yang lain, seperti pada striatum dan berasal dari area tegmental lateral (gambar 12-12), tidak termasuk pada penyakit memori seperti Alzheimer’s
Gambar 12-10. Reseptor Acetilkolin (ACh). Ada banyak reseptor untuk ACh. Subdivisi yang utama adalah reseptor kolinergik nikotinik (N) dan muskarinik (M). Dan juga memiliki banyak subtipe reseptor, yang paling baik dan khas untuk subtipe reseptor muskarinik (M1, M2, Mx). Barangkali reseptor postsinaptik M1 merupakan kunci untuk memediasi fungsi memori dengan neurotransmitter kolinergik, tetapi reseptor subtipe kolinergik lain juga berperan.
Gambar 12-11 nukleus basalis Meynert, terletak di otak depan tempat utama sel bodies kolinergik dari aksonke hipokampus dan amigdala hingga neurokortek. Sebahagian neuron kolinergik digunakan untuk memediasi memori dan fungsi kortikal yang lebih tinggi, seperti proses belajar, menyelesaikan masalah, dan pendapat. Mereka berdegenerasi dengan cepat dan progresif pada penyakit Alzheimer’s.
Gambar 12-12. Neuon kolinergik lainnya di otak yang berjalan pada fungsi otak lain selain memori. Termasuk interneuron pada striatum yang meliputi pengaturan pergerakan motor, dan itu menimbulkan area tegmental lateral dan rostrally, caudal dan menuju ke serebellum dengan fungsi yang luas.
Gambar 12-13. Penyakit Alzheimers yang tidak terapi, mengalami progresifitas dan penurunan, awalnya dengan gejala yang sangat ringan dan tidak terdiagnosa, tanda awal yang dapat ditemukan merupakan proses yang terjadi pada nukleus basalis Meynert. Setelah 3 tahun gejala masih tidak spesifik, diagnosis penyakit Alzheimer’s dapat dibuat jika terjadi kerusakan sistem kolinergik yang dapat menyebar lebih dekat dari nukleus basalis ( seperti amigdala, hipokampus, korteks entorhinal) dan sebahagian besar oranng dapat kehilangan fungsi utama. Pada 3 sampai 6 tahun, degeneratif diffus sel saraf lebih progresif pada neocortex; pada stage ini, pasien dirawat hi rumah dan lebih kurang 3 tahun kemudian meninggal.
Gambar 12-14. Patologi otak postmortem didefenisikan sebagai penyakit alzheimer’s. Menunjukkan degeneratif struktur yang abnormal yang disebut plak neuritik dengan inti amyloid.
Gambar 12-15. Penemuan kunci lainnya pada penyakit Alzheimer’s yang merupakan patofisiologi lainnya dengan degenerasi struktur yang disebut neurofibril tangels yang dibentuk dari fosforilasi abnormal protein tau.
Sindrom defisiensi kolinergik yang berikatan dengan degenerasi terbatas pada nukleus basalis yang secara teori juga bertanggung jawab untuk masalah pembatasan memori jangka pendek yang berasosiasi dengan usia “normal”(jika ada hal seperti itu), kadang –kadang disebut mild cognitif impairment. Meskipun penyakit Alzheimer’s dapat dimulai dengan adanya defesiensi kolinergik dan ini seperti kasus gangguan awal memori, penyakit progresif, dan banyak simptom yang didapat, seperti sukar untuk menyelesaikan masalah, pendapat, berbahasa, dan perilaku. Jadi, ini terlihat pada awal dari degenerasi pada nukleus basalis pada waktu yang belum diketahui dan merupakan symptom memori yang sulit terdiagnosa (gambar 12-13), penyebaran semakin dekat pada area yang memproyeksi seperti hipokampus, amigdala, dan korteks entorhinal pada saat itu diagnosis awal muncul, kemudian penyebaran difus sepanjang neurokorteks pada saat itu hanya dapat dirawat dirumah dan kehilangan fungsi utama dan akhirnya mengenai banyak neuron dan sistem neurotransmiter tidak berfungsi (mati) pada saat itu (gam.12-13). Kini kita akan fokus pada komponen kolinergik pada memori, dan hanya komponen memori pada penyakit Alzheimer’s, mengenali keseluruhan gambar yang lebih banyak.
Tabrakan dari kerusakan memori pada neurotransmitter kolinergik
Hote penyakit Alzheimers menghancurkan kolinergik dan isi neuron pada memori yang hilang. Penyakit Alzheimer’s didiagnosis ssecara patologikal bukan berdasarkan klinik. Ini menggambarkan adanya struktur degeneratif abnormal yang terlihat postmortem pada neurokortek, yang disebut plak neuritik dengan beta-amyloid tapi juga termasuk protein lain seperti apoprotein A (apo A) (gambar 12-14) dan kekusutan neurofibrill dari fosforilasi abnormal protein (gambar 12-15). Plak neuritik pada lsi ekstrasellular dan korelasi nomornya sangat kuat dengan fungsi kognitif. Kiranya banyak bentuk progresif pada neuron kolinergik nukleus basalis Maynert (gambar 12-13). Kekusutan neurofbrill yang besar dari protein yang dibungkus dalam bundel. Protein ini disebut tau protein, yang secara kimia diubah oleh fosforilasi abnormal dan kemudian membelit bersama. Elemen utama dari neufibril ini merupakan filamen yang berikatan helikal, terdiri dari bagian yang mirip tali yang juga terdiri dari dua benang (fiber) dan dibungkus mengelilingi setiap bagiannya. Hipotesis ini menunjukkan bahwa protein ini berperan dalam fungsi nervus pada penyakit Alzheimer’s sebagian merupakan awal neuron kolinergik dalam keadaan sakit. , kerusakan molekul pengangkut pada axon neuron ini. Sebagai kemajuan, penyebaran ini an konsekuensinya dapat merusak penghantaran axoplasmik pada kerusakan fungsi memori seperti kerusakan fungsi lainnya yang berkenaan dengan kortek (gambar 12-13).
Hipotesis adanya amyloid pada penyakit Alzheimer’s. Teori pada masa lalu sebagai dasar biologi penyakit Alzheimer’s yang mengelilingi pusat pembentukan beta amyloid. Tentunya banyak dari amyloid ini menghancurkan neuron kolinergik di nukleus basalis Meynert (gam.12-11), meskipun kerusakan terjadi setelah terjadi penyebaran yang dianggap sebagai progresifitas penyakit (gam 12-13). Hipotetikal, penyakit Alzheimer’s merupakan penyakit dengan kesalahan posisi beta amyloid yang menghancurkan neuron, agak menner jika dibadingkan dengan perubahan posisi abnormal kolesterol penyebab arherosklerosis. Penyakit Alzheimer’s ini mungkin pada dasarnya masalah yang terjadi lebih kepada bentuk beta amyloid, atau terlalu sedikit pemindahnnya.
Salah satu pemikiran bahwa neuron pada beberapa pasien yang ditakdirkan dengan penyakit Alzheimer’s memiliki kelainan DNA dengan kesalahan kode protein yang disebut amyloid precursor protein (APP) (gam.12-16). Abnormal DNA dimulai dengansalah kode kimia letal pada neuron (gam.12-17 dan 12-18) ahirnya yang dihasilkan pada penyakit Alzheimer’s (gam.12-19 dan 12-20). Khususnya DNA abnormal karena perubahan bentuk APP (gam.12-16) yang merupakan pemindahan dari penyebab pembentukan deposit beta amyloid (gam12-17). Deposit ini dan fragmen berjalan membentuk plak dan tak beraturan (gambar 12-18) dan terdapatnya tanda-tanda sel yang rusak dan mati 9gam. 12-19 dan 12-20). Sel yang sudah cukup rusak dan sel mati meningkatkan gejala pada penyakit Alzheimer’s.
Versi lain dari hipotesis Amyloid mungkin ada beberapa yang salah dengan pengikatan protein dengan amyloid dan pertukarannya (gambar 12-21)
Hipotesis kaskade amiloid
Gambar 12-16. Hipotesis kaskade amiloid pada penyakit Alzheimer (bagian 1). Teori kontemporer yang terdepan menyatakan tentang dasar biologi dari penyakit Alzheimer yang berpusat disekitar formasi/pembentukan beta amiloid. Mungkin penyakit Alzheimer secara essensial merupakan kelainan yang terjadi akibat deposisi abnormal dari beta amiloid sehingga mencapai tahapan yang dapat merusak neuron. Penyakit Alzheimer secara esensial merupakan masalah yang terjadi akibat pembentukan beta amiloid yang terlalu banyak atau terlalu sedikit penghilangannya. Suatu pendapat menyatakan neuron pada beberapa pasien akan lebih mudah terserang Alzheimer karena abnormalitas pada pengkodean DNA untuk proteinnya yang disebut amyloid precursor protein (APP). Abnormalitas DNA pada awalnya menyebabkan kematian kaskade kimiawi pada neuron dalam memulai proses pembentukannya sehingga menyebabkan perubahan APP.
Gambar 12-17. Hipotesis kaskade amiloid pada penyakit Alzheimer (bagian 2). Sekali terjadi perubahan amiloid precursor protein (APP) yang dibentuk, akan memicu pembentukan deposit beta amiloid.
Proteinnya disebut APO-E. APO-E yang “baik” membentuk beta amiloid dan melepasnya, mencegah perkembangan penyakit Alzheimer dan demensia (gambar 12-21). Pada kasus dimana terdapat banyak APO-E, abnormalitas genetik pada pembentukan APO-E “jahat” akan menyebabkan tidak efektifnya pembentukan beta amiloid. Keadaan ini terjadi pada deposisi beta amiloid pada neuron yang menyebabkan rusaknya neuron dan menyebabkan penyakit Alzheimer(gambar 12-22).
Deposit beta amiloid yang membentuk plak dan kekacauan sehingga menyebabkan kematian sel.
Gambar 12-18. Hipotesis kaskade amiloid pada penyakit Alzheimer (bagian 3). Sekali deposit beta amiloid dibentuk dari APP abnormal, tahap selanjutnya beta amiloid akan membentuk plak dan menyebabkan kekacauan pada saraf.
Gambar 12-19. Hipotesis kaskade amiloid pada penyakit Alzheimer (bagian 4). Pembentukan plak neuritis yang banyak dengan cepat akan menyebabkan neuron berhenti berfungsi dan mengakibatkan kematian.
Pengkodean gen untuk APO-E sering dihubungkan dengan perbedaan resiko untuk penyakit Alzheimer. Terdapat tiga alel (atau salinan) dari pengkodean gen untuk apolipoprotein ini yang disebut E2 E3 dan E4. Sebagai contoh, gen atau kromosom 19 yang mengkode APO-E berkaitan dengan banyak kasus Penyakit Alzheimer pada onset yang lanjut. Selain itu, APO-E berkaitan dengan transport kolesterol dan bersangkutan juga dengan fungsi neuronal yang lain termasuk fungsi perbaikan, pertumbuhan, dan menjaga selubung myelin serta membran sel.
Gambar 12-20 Hipotesis kaskade amiloid pada penyakit Alzheimer (bagian 5). Pembentukan dari banyak neurofibril yang kacau juga dapat terjadi yang menyebabkan neuron berhenti berfungsi dan dapat menjadi mati.
Gambar 12-21. Versi lain dari hipotesis kaskade amiloid yang memungkinkan adalah terdapat sesuatu yang salah dengan protein yang berfungsi mengikat amiloid dan melepasnya. Protein ini disebut APO-E, Pada keadaan terdapat APO-E yang “baik”, akan berikatan dengan beta amiloid dan melepasnya sehingga dapat mencegah perkembangan penyakit Alzheimer dan demensia.
Dengan mempunyai satu atau dua salinan E4 akan meningkatkan resiko menderita penyakit Alzheimer, dan pasien Alzheimer dengan E4 mempunyai deposit amiloid lebih banyak.
Pada kasus yang sporadis (sebagai contoh, kasus non herediter) jumlahnya menjadi mayoritas dalam keseluruhan penyakit Alzheimer, tetapi sekitar 10% dari kasus merupakan herediter secara autosomal dominan dan pada keadaan seperti itu harus diperhatikan secara intensif untuk menjadi petunjuk akan kelainan yang sporadis. Kasus familial selain jarang terdapat, juga kelainan ini tidak biasa terdapat pada onset yang masih muda dan tidak seperti kasus sporadic yang biasa, pada kasus ini dapat berhubungan dengan tiga kromosom yang berbeda yaitu kromosom 21, 14 dan 1. Mutasi pertama terjadi pada kromosom 21, dimana terdapat defek pada gen yang mengkode untuk APP, yang memicu peningkatan deposit dari beta amiloid karena dibentuknya bentuk APP yang panjang. Keadaan down syndrome merupakan suatu kelainan pada kromosom ini (seperti trisomi 21), dan hampir semua orang yang menderita sindrom down dapat berkembang menjadi penyakit Alzheimer jika dapat hidup lebih dari 50 tahun. Mutasi kedua yang diketahui berhubungan dengan keadaan penyakit Alzheimer familial pada onset dini adalah pada kromosom 14 pada gen yang disebut presinlin 1, yang sampai sekarang tidak diketahui hubungannya dengan APP. Protein abnormal dibentuk dengan terjadinya mutasi pada gen ini yang dapat mempunyai efek pada membran channel ion, transport protein intraselular, dan diferensiasi dari sel yang semuanya dapat menyebabkan keadaan degenerasi neuron. Mutasi ketiga yang diketahui berhubungan dengan keadaan penyakit Alzheimer familial pada onset dini adalah pada kromosom 1, pada gen yang sama yang disebut presenilin 2, juga tidak berhubungan dengan APP. Hal tersebut belum dapat dijelaskan sepenuhnya mengapa, diharapkan, dengan terdapatnya tiga mutasi pada pada kasus familial yang jarang, dapat menjelaskan tentang patofisiologi dari keadaan sporadic yang biasa, kasus Alzheimer non familial onset lanjut atau tentang bagaimana neuro kolinergik dapat rusak.
Gambar 12-22. Dibandingkan dengan gambar 12-21, dimana APO-E yang “baik” dapat berikatan dengan beta amiloid dan melepasnya. Sangat mungkin bagi pasien dengan penyakit Alzheimer mempunyai abnormalitas pada DNAnya, sehingga menyebabkan pembentukan yang cacat atau protein APO-E “jahat”. Pada keadaan ini, APO-E “jahat” tidak dapat berikatan dengan beta amiloid sehingga amiloid tidak dapat dilepas dari neuron. Konsekuensinya, terjadi akumulasi beta amiloid yang membentuk plak dan kekacauan, serta terjadi kehilangan fungsi neuron bahkan dapat terjadi kematian neuron.
Kelainan lain yang dapat mematikan kolinergik dan neuron, sehingga menyebabkan hilangnya memori.
Demensia vaskular, berupa pembentukan multi infark demensia, yang karakteristik demensianya secara klasik mempunyai tahapan berupa penurunan fungsi yang lebih bertahap dibandingkan dengan penyakit Alzheimer, yang progresivitasnya berlangsung lebih drastis. Multi infark demensia disebabkan oleh multiple stroke, yang diakibatkan oleh rusaknya otak yang cukup besar sehingga dapat menyebabkan demensia dan sering juga menyebabkan tanda dan gejala defisit neurologis fokal. Hidrochepalus dengan tekanan yang normal dapat menyebabkan demensia yang berasal dari dilatasi ventrikel serebral. Penyakit Creutzfeldt Jakob dapat menyebabkan demensia yang berasal dari infeksi viral pada otak. Depresi dapat menyebabkan false demensia atau pseudodemensia, yang dapat sembuh dengan obat antidepresan pada banyak kasus. Pada penyakit Huntington, Parkinson dan banyak kelainan neurologis lain, demensia dapat berkaitan dengan berbagai tanda dan gejala neurologis tersebut. Belakangan demensia diketahui merupakan bagian dari kelainan neurodegeneratif yang menyerang banyak neuron diotak, termasuk di area yang bertanggung jawab terhadap memori dan kognitif. Pasien yang menderita AIDS sering mengalami demensia karena virus HIV yang menginfeksi otak. Demensia frontoparietal, yang sering disebut penyakit Pick’s menyebabkan degenerasi lobus frontal dan pasiennya mengalami perubahan kepribadian. Investigasi secara sistematik masih belum banyak dilakukan dalam mengamati berbagai jenis demensia pada kerusakan kolinergik neuronal ataupun keuntungan dari inhibitor kolinesterase, meskipun banyak anekdot yang dilaporkan menyatakan bahwa pada beberapa pasien terdapat keuntungan terhadap terapi tersebut.
Kolinesterase inhibitor sebagai terapi dalam proses peningkatan memori atau memperlambat tahapan kehilangan memori pada penyakit Alzheimer.
Tanpa melihat bagaimana hal tersebut terjadi, neuron kolinergik berperan sebagai salah satu neurotransmitter yang paling awal dalam menyebabkan penyakit Alzheimer, dan memberikan perubahan yang dramatis dalam gejala pada tahun pertama, sehingga enzim sintetik untuk asetilkolin seperti koline asetiltransferase (gambar 12-7), dapat menurun antara 40-90% pada bagian korteks dan hipokampus (Gambar 12-13). Nukleus basalis Meynert juga menunjukkan bahwa hilangnya neuron secara progresif pada penyakit Alzheimer, berkorelasi erat dengan hilangnya fungsi memori secara progresif pada penyakit Alzheimer (gambar 12-13). Pendekatan yang sangat baik dilakukan untuk meningkatkan fungsi kolinergik pada pasien Alzheimer dan meningkatkan fungsi memorinya adalah dengan menghambat destruksi asetilkolin dengan menghambat enzim asetilkoliesterase (gambar 12-23). Hal ini dapat meningkatkan jumlah asetilkolin karena tidak terlalu banyak dihancurkan oleh asetilkolinesterese.
Pendekatan farmakologis yang telah teruji dan disepakati berupa dua obat untuk mengobati disfungsi memori pada penyakit Alzheimer di Amerika Serikat, dan juga beberapa obat lain yang masih dalam tahap akhir dalam uji dan pendekatan klinis. Obat-obat ini dapat meningkatkan memori dan beberapa diantaranya disebut peningkat fungsi kognitif dan beberapa yang lain adalah promnestik (sebagai agen perintang amnestik). Hal ini secara spesifik dapat dilakukan sebagai pendekatan terapi penyakit Alzheimer. Agen terapi tersebut menunjukkan ketergantungan dalam keutuhan reseptor postsinaptik kolinergik yang menguntungkan dengan cara meningkatkatkan input kolinergik, sehingga sangat efektif digunakan pada tahap awal peyakit Alzheimer, ketika target postsinaptik kolinergik masih tampak. Terdapat beberapa bukti bahwa kolinesterase inhibitor dapat memperlambat keadaan yang mendasari terjadinya proses degeneratif pada beberapa pasien, jadi terdapat tiga kemungkinan keuntungan farmakologis yang dimediasi dengan stimulasi difus dari reseptor kolinergik nikotinik dan muskarinik. Kemungkinan keuntungan tersebut adalah (1) Pembangkitan fungsional dari nerotransmisi kolinergik sentral pada sinaps kolinergik (khususnya berkaitan dengan neocortex), yang dimediasi oleh mekanisme nikotinik dan muskarinik; (2) Proteksi melawan degenerasi neuron, yang dimediasi oleh aktivasi reseptor nikotin; dan (3) Modifikasi dari proses amiloid prekursor protein yang dimediasi oleh aktivasi reseptor M1.
Gambar 12-23. Pengobatan inhibitor kolinesterase dalam penyakit Alzheimer. Defisiensi fungsi kolinergik, karena degenerasi dalam proyeksi kolinergik dari nucleus basalis Meynert, berhubungan dengan gangguan memori pada penyakit Alzheimer. Level Asetilkolin (ACh) dan enzim sintetiknya yaitu kolin asetiltransferase secara luas berkurang dalam otak pasien penyakit Alzheimer. Mekanisme kuat dan sukses dalam mempertahankan jumlah ACh pada otak adalah dengan menghambat destruksi ACh dengan menghambat enzim acetylcholinesterase(AChE). Hal ini menyebabkan meningkatkan jumlah ACh, karena tidak banyak dirusak oleh acetylcholinesterase. Pendekatan ini menjadi terapi yang tepat dan efektif untuk pengobatan pada penyakit Alzheimer. Hal ini menunjukkan terapi cholinesterase menjadi lini pertama pada praktek klinik, donezepil, bekerja dengan menghambat acetylcholinesterase pada neuron kolinergik dan disekitarnya. Terdapat agen lain yang cara kerjanya sama dan masih dalam tes klinik tahap akhir. Agen tersebut menunjukkan ketergantungan pada penampilan target yang utuh pada acetylcholine sehingga dicapai efektifitas yang maksimum, yang paling efektif digunakan pada tahap awal penyakit Alzheimer, sebelum target tersebut mengalami proses degenerasi. Bagaimanapun , cholinesterase inhibitor dapat memperlambat degenerasi dengan melepaskan faktor pertumbuhan atau dengan bergabung bersama deposisi amiloid.
Donepezil sekarang disepakati di dunia sebagai terapi lini pertama untuk meningkatkan memori atatu setidaknya memperlambat proses kehilangan memori pada penyakit Alzheimer. Sifatnya reversibel, kerja panjang, inhibitor selektif piperidine dari asetilkolinesterase (AchE) tanpa menghambat butyrylkolinesterase (BuChE) (Gambar 12-24). Dosisnya aman dan mempunyai efek samping gastrointestinal yang besar, yang sering dikeluhkan.
Tacrine dulu merupakan inhibitor kolinesterase pertama yang diakui dapat meningkatkan memori yang behubungan dengan penyakit Alzheimer di Amerika Serikat. Karena waktu paruhnya yang pendek, interaksi obat dan hepatotoksiknya, obat tersebut dipakai sebagai terapi lini kedua untuk pasien yang gagal berespon dengan donezepil. Mekanisme psikofarmakologinya bekerja dengan menghambat secara reversibel baik AchE maupun BuChE (Gambar 12-25). Waktu paruhnya pendek dan harus diberikan empat kali sehari, bekerja dengan menurunkan inhibisi enzim dan beberapa diantaranya mempunyai efek yang baik. Seperti semua inhibitor kolinesterase, keuntungan terapeutik pada aspek memori dan efek sampingnya berhubungan dengan dosis, tetapi karena masa kerjanya yang pendek, maka membutuhkan titrasi dosis yang harus lebih diperhatikan. Tacrine sering menyebabkan hepatotoksik sehingga membutuhkan monitoring fungsi hati selama pemberian obat. Juga terdapat beberapa efek farmakokinetik potensial yang signifikan dalam interaksi obatnya, seperti tacrine menjadi inhibitor CYP450 1A2, dan levelnya dapat meningkat dengan pemberian obat lain seperti cimetidine. Tacrine tidak hanya selalu menjadi terapi lini kedua yang diberikan setelah ditemukannya obat mutakhir yaitu donepezil, tetapi akan dapat turun menjadi terapi lini ketiga karena suatu agen terapi saat ini telah dalam tahap akhir uji klinik untuk digunakan dalam praktek klinik.
Gambar 12-24. Keterangan untuk inhibitor kolinesterase, donepezil. Ini merupakan terapi lini pertama yang mutakhir untuk penyakit Alzheimer, yang digunakan sekali sehari tanpa efek hepatotoksik yang signifikan. Sifatnya revrsibel, selektif untuk acetylcholinesterase (AChE) melebihi butyrylcholinesterase (BuChE), dibuat oleh Perusahaan Jepang dan Amerika.
Gambar 12-25. Keterangan untuk inhibitor kolinesterase, Tacrine. Merupakan inhibitor kolinesterase pertama tetapi karena efek hepatotoksiknya, saat ini digunakan sebagai terapi lini kedua. Juga karena harus diberikan sebanyak empat kali sehari, dosisnya sulit diatur dan mempunyai beberapa interaksi obat. Sifat kerjanya jangka pendek, reversible, dan tidak selektif, menghambat keduanya baik acetylcholinesterase (AChE) maupun butyrylcholinesterase (BuChE).
Gambar 12-26. Keterangan untuk inhibitor kolinesterase, rivastigmine. Agen ini akhir-akhir ini dikembangkan oleh perusahaan Swiss. Sifatnya kerja panjang, pseudoirrevesibel,, kerja intermediet, dan selektif untuk acetylcholinesterase (AChE) melebihi butyrylcholinesterase (BuChE)
Gambar 12-27. Keterangan untuk inhibitor kolinesterase, Metrifonate. Agen terapi ini sedang mengalami perkembangan untuk terapi pada penyakit Alzheimer, tetapi sudah diketahui kegunaannya pada schistosomiasis. Merupakan prodrug untuk 2,2-dichlorovinyldimethyl phosphate (DDVP), inhibitor yang reversibel untuk keduanya baik acetylcholinesterase (AChE) maupun butyrylcholinesterase (BuChE).
Rivastigmine saat sedang dalam tahap akhir pengembangan klinis dan sedang menunggu untuk dipasarkan dibanyak negara. Rivastigmine merupakan suatu carbamate yang bersifat “pseudoirreversibel” (yang berarti bahwa akan kembali dengan sendirinya dalam beberapa jam) dan lama kerja sedang (intermediet) serta sifat selektifnya tidak hanya pada AChE yang melebihi BuChE, tetapi mungkin juga untuk AChE pada korteks dan hipokampus melebihi AChE pada area lain di otak (gambar 12-26). Obat ini juga menunjukkan keamanan dan efikasi sebaik donepezil meskipun perbandingan head to head tidak dipublikasi.
Metrifonate telah digunakan pada jutaan pasien sejak tahun 1960an sebagai terapi pada schistosomiasis. Baru-baru ini, obat ini telah diselidiki mempunyai efek sebagai peningkat fungsi kognitif pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Metrifonate sendiri bukan merupakan AChE inhibitor, tetapi merupakan prodrug yang berangsur-angsur mengalami konversi, tidak diperantarai enzim, menjadi kimiawi lain yaitu 2,2-dichlorovinyldimethyl phosphate (DDVP), yang bekerja seperti inhibitor kolinesterase. Mekanisme kerja psikofarmakologi Metrifonate sebagai prodrug untuk organofosfat sifatnya irreversibel, inhibitor kerja panjang baik untuk AChE maupun BuChE (gambar12-27). Onset kerjanya berangsur-angsur, sehingga butuh beberapa saat agar DDVP terbentuk dengan pemberian oral Metrifonate, dan hal ini dapat meningkatkan kemampuan toleransi pada pasien yang mendapat penghambat kolinesterase. Beberapa dari studi terbaik yang dilakukan menunjukkan hubungan antara dosis penghambat AChE dengan efikasi dalam meningkatkan fungsi memori pada penyakit Alzheimer yang telah dilakukan pada Metrifonate. Sehingga penghambatan AChE pada sel darah merah oleh Metrifonate berkorelasi secara langsung dengan agen penghambat AChE lain pada otak, Monitoring AChE dalam sel darah merah diindikasikan karena kira-kira 50-60 % penghambatan enzim sudah cukup untuk menghasilkan efikasi dengan kemampuan toleransi yang dapat diterima. Observasi kelemahan muscular pada beberapa pasien yang menerima pengobatan jangka panjang denan metrifonate pada uji klinis telah menyebabkan pertimbangan kembali untuk dosis dan persetujuan masalah keamanan terlebih dahulu untuk memasarkannya dibeberapa negara.
Fisostigmin merupakan inhibitor kolinesterase kerja sangat singkat yang secara normal digunakan secara intravena untuk menawarkan keracunan antikolinergik. Ini sudah diformulasikan kembali untuk dikeluarkan dalam bentuk oral dan secara sukses telah diuji pada penyakit Alzheimer (gambar i2-28) menunjukkan kemanjuran dalam memperbaiki memori dan kognisi yang dibandingkan dengan inhibitor kolinesterase lainnya, tapi belum menunjukkan perbaikan terhadap kepuasan dalam masalah keamanan (contoh: nausea dan vomiting) yang harus diperbaiki kembali untuk memulai pemasaran.
Galanthamin merupakan inhibitor kolinesterase yang sangat menarik, ditemukan pada tetesan salju dan bunga bakung. Yang memiliki mekanisme kerja ganda, mencocokkan inhibitor kolinesterase dengan agonis nikotinik kerja langsung yang menyebabkan pelepasan asetilkolin (gambar 12-29). Percobaan awal pada penyakit Alzheimer sedang dilakukan.
Gambar 12-29. Symbol untuk inhibitor kolinesterase galanthamine. Zat ini didapatkan secara alami pada tetesan salju dan bunga bakung dan bias juga memiliki efek agonis nikotinik atau bekerja membebaskan kolinergik yang bekerja sebaik kolinesterase. Ini juga diuji pada penyakit Alzheimer
Gambar 12-30 farmasi pada penyakit Alzheimer. Sekarang ini, donepezil merupakan golongan pertama terhadap kehilangan memori, dan antipsikotik atypical (SDA) merupakan golongan utama untuk gejala psikotik positif, mereka bersama-sama bekerja secara sinergis. Saat ini inhibitor kolinesterase metrifonate dan/atau rivastigmin mungkin telah tersedia. Terapi lini kedua adalah tacrine untuk memori dan antipsikotik konvensional (D2) utuk gejala psikotik positif. Beberapa zat lain sedang dikembangkan secara klinik dan preklinik.
Inhibitor kolinesterase : salah satu kelas dari 6 jenis obat atau 6 zat khas? Saat ini ada 3 sampai 6 inhibitor kolinesterase yang seharusnya tersedia secara luas diseluruh dunia untuk pengobatan kolinergik yang berhubungan dengan gangguan memori pada penyakit Alzheimer (gambar 12-30). Penggunaan zat ini mungkin akan dikembangkan untuk pengobatan kolinergik yang berhubungan dengan gangguan tingkah laku pada penyakit Alzheimer dan dalam masalah gangguan memori, sejak adanya bukti bahwa masalah tingkah laku pada penyakit ini juga respon terhadap intervensi kolinergik gambar 12-31). Meskipun kami telah memilih untuk menekankan perburukan memori pada penyakit Alzheimer, kelainan ini secara nyata memiliki banyak dimensi dari perburukan fungsi sering diperparah oleh perubahan mood yang timbul sebelum terjadinya kemunduran kognitif dan memori, dengan akibat hilangnya kebebasan fungsional, diikuti oleh onset perubahan tingkah laku dan terakhir perubahan motorik (gambar 12-31). Inhibitor kolinesterase memiliki kerja sinergis dengan anti psikotik atypical dalam mengurangi perubahan tingkah laku, sebagaimana didiskusikan dalam bab 11. Inhibitor kolinesterase juga dapat dikembangkan untuk dapat dipakai diluar penyakit Alzheimer, sebagai contoh, untuk mengobati kelainan memori pada kondisi lain, untuk pengobatan gangguan defisit perhatian, dan untuk pengobatan pada kelainan bipolar. Demikian, melalui hubungan kekerabatan dengan agen ini akan berguna untuk informasi psikofarmakologis pada tahun-tahun mendatang, hal ini seharusnya dikelompokkan untuk mengetahui keuntungan relatif dan kerugian dari masing-masing anggota yang beragam dari kelas tersebut. Pemberuian keuntungan dari zat yang lebih baru, yang tampak sebagai suatu alasan untuk meresepkan tacrine. Pertama kali nivastigmin dan metrifonate bergabung dengan donepezil di pasaran, para ahli ingin mengetahui keuntungan relative dan kerugian dari masing-masing zat tersebut. Walaupun demikian, perbandingan langsung dari orang ke orang pada penyakit Alzheimer belum tersedia sampai sekarang.
Gambar 12-31. Rangkaian deteriorasi waktu pada dimensi multiple pada gejala penyakit Alzheimer. Perubahan mood yang lebih lambat dalam hidup, secara jelas jika onset pertama dalam kehidupan dan tidak bereaksi terhadap antideppresan, mungkin berhabituasi untuk onset memori lebih lanjut dan kemunduran kognitif pada penyakit Alzheimer. Sebagaimana kemunduran kognisi yang makin memburuk, yang kemudin diikuti oleh perburukan memori secara singkat. Kemudian dimulai dengan masalah tingkah laku yang kemudian menjadi manajemen persoalan utama pada kelainan ini. Akhirnya, masalah motorik tetap berkembang pada beberapa tahun terakhir dari kehidupan. Demikian, penyakit Alzheimer tentu tidak hanya berupa gangguan memori, walaupun hal tersebut telah menjadi suatu dimensi yang ditekankan pada BAB ini.
Obat-obatan yang lebih baru berbeda terutama pada farmakologi dan tipe dan selektifitas terhadap penghambat enzim, yang mungkin bisa diterjemahkan secara langsung kedalam perbedaan terhadap kemampuan bertahan dan interaksi obat dibandingkan dengan perbedaan dalam hal kemanjuran. Perubahan pada memori dan kognisi tampaknya hamper sama untuk semua inhibitor kolinesterase ketika diuji dengan placebo pada percobaan tanpan pembanding. Meskipun demikian, tidak ada keraguan yang akan diperdebatkan terhadap keuntungan relative yang reversible (kerja singkat) versus pseudoirreversibel (kerja sedang) versus irreversible (kerja lama) penghambat enzim, sebagaimana sifat yang diinginkan terhadap selektif versus non selektif enzim inhibitor pada asetikolinesterase versus butirylkolinesterase dan selektif versus nonselektif penghambat pada asetilkolinesterase pada bagian otak yang bervariasi. Saat ini, sifat dari masing-masing farmakologis ini secara nyata akan diterjemahkan kedalam keuntungan klinis atau tempat khusus yang digunakan untuk salah satu obat mewakili yang lain tidak diketahui dan hanya tampak dijumpai setelah bahan campuran tersebut telah digunakan secara ekstensif pada percobaan klinis. Bagaimanapun, secara teori masih ada kemungkinan bahwa obat tersebut tidak dapat menghambat BuChE yang akn memiliki daya toleransi yang lebih baik, ketika efek samping bisa ditingkatkan oleh adanya peningkatan Ach pada jaringan tertentu. Disamping itu, BuChE dapat dijumpai pada glia sebagaimana tampak pada plak, serabut, dan amiloid yang dijumpai pada pembuluh darah dalam otak penderita Alzheimer. Hal tersebut secara tori masih mungkin tetapi tidak terbukti bahwa penghambatan pada BuChE pada tempat ini akan dapat berguna dalam mendorong fungsi untuk perbaikan memori.
Spectrum dari memori potensial dapat mempertinggi keuntungan dari kelas inhibitor kolinesterase pada agen terapetik. Kompensasi peningkatan kolinergik tergadap hilangnya Ach bisa terjadi sbagaimana degenerasi neuron kolinergik. Strategi peningkatan kolinergik telah menghasilkan kesuksesan terapi dalam memperbaiki memori pada beberapa kelainan kognitif dan ini secara khusus telah disetujui untuk mengobati gejala kognitif pada penyakit Alzheimer, tetapi hal tersebut memiliki keterbatasan yang jelas. Sebagai contoh, kami telah menyebutkan bahwa situasi farmakologis yang ideal sebagaimana tampak pada zat itu sendiri pada penyakit secara awal, ketika neuron postsinaptik dan reseptor kolinergik pada kortex masih utuh, meskipun input kolinergik presinaptik berasal dari nucleus basalis meynert yag telah berdegenerasi. Bagaimanapun, bukan hanya kesulitan dalam mendiagnosa pasien pada tahap penyakit ini, tetapi secara nyata sulit untuk memonitor efek dari pengobatan, karena tingkat skala yang tersedia sangat tidak sensitive dalam mengambil perubahan kecil, meskipun dalam pengaturan riset penelitian. Keterbatasan lain dari kolinergik adalah pendekatan untuk meningkatkan memori pada penyakit Alzheimer yang merupakan kemajuan penyakit, degenerasi neuron postsinaptik pada neokorteks, pemindahan kembali target untuk asetilkolin. Bagaimanapun, penggantian kembali asetilkolin tidak akan memperbaiki fungsi yang diperantarai oleh hilangnya dari neurotransmitter nonkolinergik.
Studi dari kasus penyakit Alzheimer yang belum diterapi (gambar 12-13), digabungkan dengan percobaan ekstensif jangka panjang dengan dua inhibitor kolinesterase pada percobaan klinis dan lebih dari beberapa uji coba klinis yang dilakukan pada beberapa tahun terakhir, membantu dalam mengharapkan kegunaan zat tersebut yang dapat dicapai dalam jangka tertentu dalam peningkatan memori. Sama seperti kebanyakan zat psikofarmakologi, angka respon rata-rata dari sekelompok besar pasien sering mengingkari tingkat respon yang ditunjukkan oleh individual, dan sejak tidak ada halangan untuk memprediksi siapa yang akan memiliki pengalaman lebih dalam hal respon klinis, hanya trial dan eror empiris dari pasien secara individu yang akhirnya dapat mengatakan siapa yang lebih banyak ditolong oleh penggunaan zat ini. Meskipun demikian, tingkat respon dikenal baik dan dirangkum dalam gambar 12-32 sampai 12-34.
Gambar 12-32. Respon terbaik inhibitor kolinesterase dalam pengobatan penyakit Alzheimer dapat memberikan perbaikan besar, yang cukup luas dapat terlihat pada pasien dan para pemberi perawatan selama beberapa minggu pada pengobatan awal. Beberapa pasien berharap perbaikan yang hebat selamabeberapa bulan atau mungkin tampak lebih pelan daripada kemunduran memori yang diprediksi.
Respon terbaik terhadap inhibitor kolinesterase dapat menjadi perbaikan besar, yang cukup luas dapat terlihat oleh pasien dan para pemberi perawatan selama bebrapa minggu pada terapi awal (gambar 12-32). Respon umum (rata-rata), bagaimanapun, adalah untuk perbaikan awal yang dapat dideteksi secara statistic pada uji kognitif dan kemungkinan dapat terlihat oleh para pemberi perawatan, tapi sering tidak terlihat oleh pasien. Seperti respon yang biasanya berakhir dalam 6 bulan, dan kemudian fungsi kognitif, sebagaimana yang diukur dalam uji kognitif, yang kembali seperti keadaan sebelum penggunaan obat (gambar 12-33). Respon ini berhubungan jelas dengan obat, Karena jika obat dihentikan, fungsi kognitif akan segera mengalami kemunduran kembali seperti apa yang diprediksi jika pasien tersebut tidak pernah diobati. Kemudian, kemunduran mungkin hampir setingkat dengan sebelum pemberian obat (gambar 12-33). Respon lainnya terhadap inhibitor kolinesterase tidak dapat menimbulkan perbaikan segera tapi berlangsung secara pelan-pelan seperti tingkat yang diharapkan pada kemunduran tersebut (gambar 12-34). Tentu saja, beberapa pasien tidak menunjukkan respon sama sekali, tetapi yang jelas hal ini tidak biasa ditemukan pada pasien yang makin memburuk pada pengobatan dengan inhibitor kolinesterase.
Gambar 12-33. Respon umum (rata-rata), bagaimanapun, adalah untuk perbaikan awal yang dapat dideteksi secara statistic pada uji kognitif dan kemungkinan dapat terlihat oleh para pemberi perawatan, tapi sering tidak terlihat oleh pasien. Seperti respon yang biasanya berakhir dalam 6 bulan, dan kemudian fungsi kognitif, sebagaimana yang diukur dalam uji kognitif, yang kembali seperti keadaan sebelum penggunaan obat. Respon ini berhubungan jelas dengan obat, Karena jika obat dihentikan, fungsi kognitif akan segera mengalami kemunduran kembali seperti apa yang diprediksi jika pasien tersebut tidak pernah diobati. Kemudian, kemunduran mungkin hampir setingkat dengan sebelum pemberian obat.
Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, seluruh inhibitor kolinesterase tampaknya memiliki kemampuan yang sama dalam memperbaiki fungsi kognitif seperti yang dibandingkan dengan placebo pada uji klinis secara luas, dan terdapat beberapa anekdot dan tidak ada perobaan dari kepala ke kepala yang menyarankan pasien yang tidak memilki respon secara kuat terhadap salah satu zat kolinesterase akan memiliki respon yang kuat terhadap yang lainnya. Perbaikan besar dalam studi 30 minggu demikian yang mungkin diharapkan pada sekitar satu dari empat pasien yang diterapi dengan inhibitor kolinesterase (dan hanya 8 sampai 10 persen dari mereka yang diberikan placebo): sekitar 56 sampai 60 persen diharapkan dapat menunjukkan ada tidaknya deteriorasi lebih lanjut atau perbaikan sedang dengan obat (versus 50 persen atau lebih sedikit dengan placebo, ini merupakan perbedaan yang signifikan secara statistic)
Penemuan ini berasal dari sejarah alami pada penyakit Alzheimer yang tidak dapat diterapi dan bagaimana hal ini dimodifikasi oleh inhibitor kolinesterse yang seharusnya dapat menolong para penulis untuk membuat harapan yang realistic untuk pengobatan dengan inhibitor AChE. Berharap bahwa perbaikan hari ini dari inhibitor kolinesterase akan memiliki efek sinergis ketika dikombinasikan dengan zat farmakologik yang memiliki mekanisme kerja berbeda dimasa yang akan dating dan seharusnya dipertimbangkan sebagai langkah pertama yang sangat berguna dalam pengobatan terhadap penmusnahan penyakit ini.
Peningkatan kognitif, memori masa yang akan datang dan lainnya.
Inovasi pada pada area paningkatan kognitif secara umum dan pada penyakit Alzheimer secara khusus merupakan salah satu dari area penelitian yang paling aktif pada psikofarmakologi.walaupun hal ini merupakan suatu topic yang sangat menarik, mungkin dirasa tidak terlalu menarik pada setiap pembaca, dan khususnya tidak hanya untuk pemula atau untuk umum. Para pembaca mungkin berharap untuk langsung melompt sampai pada BABakhir dan kesimpulan.
Respon palliative
Gambar 12-34 respon paliatif terhadap inhibitor kolinesterase pada penyakit Alzheimer. Respon lainnya terhadap inhibitor kolinesterase tidak dapat menimbulkan perbaikan segera tapi berlangsung secara pelan-pelan seperti tingkat yang diharapkan pada kemunduran tersebut.
Zat untuk perbaikan atau efikasi yang terbatas pada dimensia
TERAPI KOLINERGIK AWAL. Usaha awal untuk mendorong fungsi kolinergik pada penyakit Alzheimer telah dibuat dengan zat kolinergik yang bersifat sementara, dinamakan, choline dan lesitin (fosfatidil kolin), precursor untuk sintesa Ach. Hal ini berdasarkan pada analogidengan penyakit Parkinson, dimana terjadinya neurodegenerasi dari neuron dopaminergik yang menimbulkan gejala yang dapat diterapi secara sukses dengan penggunaan L-DOPA, precursor dari dopamine. Berbagai studi tentang precursor kolinergik telah menimbulkan akibat negative secara esensial, yang tidak memberikan makna yang diharapkan untuk perbaikan pada pasien dengan penyakit Alzheimer.
VASODILATOR SEREBRAL. Vasodilator serebral secara original diselidiki sebagai pengobatan untuk demensia berdasarkan hipotesis pada kehilangan proses fikir yang disebabkan oleh atherosclerosis pada pembuluh darah otak. Demikian pula, karbondioksida, inhibitor karbonik anhidrase, antikoagulan, asam nikotinik (derivate vitamin B6), piritinol, meclofenate, vitamin E, oksigen hiperbarik, papaverin, siklandelate, isoksuprine, vincamin, dan cinnarizine telah diuji untuk memperbaiki pengantaran oksigen ke otak. Bagaimanapun, tidak ada dari strategi ini yang telah terbukti efektif, dan hipotesis bahwa kesalahan sirkulasi yang dilibatkan dalam proses demensia tidak lagi dapat dipertahankan. Beberapa kegunaan pengambilan dari bahan campuran ini, yang dipasarkan secara original pada masa “ hipotesis kesalahan sirkulasi otak pada demensia”, termasuk penggunaan nafidrofuril pada beberapa Negara di Eropa pada pasien tua yang mengalami kebingungan, tetapi perbaikannya tidak menetap. Cinnazin merupakan campuran vasodilator dan kalsium antagonis yang diresepkan di Eropa untuk vertigo dan demensia yang berhubungan dengan iskemia kronik, dengan efek yang kurang ampuh. Pentoksifilin merupakan suatu vasodilator, yang bisa memperbaiki memori pada hewan, tetapi telah menunjukkan hasil yang kurang meyakinkan untuk dilakukan pada pasien demensia. Nimodipin merupakan suatu calcium channel blocker yang dipasarkan untuk penyakit serebrovaskular pada beberapa Negara dan secara spesifik untuk memperbaiki vasospasme pada perdarahan subarachnoid di banyak Negara. Ini menunjukkan level kalsium selular yang normal atau kemungkinan pengaruh mekanisme lain, contohnya kalsium yang diaktifkan oleh enzim yang terlibat dalam proses fikir. Oleh karena itu, nimodipin diuji secara ekstensif pada peyakit Alzheimer, yang gagal menunjukkan efek dalam perbaikan fungsi kognitif. Calcium channel blocker digunakan sebagai neuroprotektif dan/atau zat untuk meningkatkan kognitif yang dipakai di Jepang dan beberapa Negara Eropa.
PENINGKATAN METABOLIK. Seperti dsebutkan peningkat metabolic termasuk hidergin, yang merupakan nama dari jenis campuran alkaloid ergot, obat pertama yang ditambahkan FDA dalam kelompok ini, yang telah dipasarkan untuk sementara untuk pengobatan demensia, walaupun tidak secara spesifik untuk gangguan memori pada penyakit Alzheimer. Ini juga telah dikembangkan selama masa dimana penyakit Alzheimer dan demensia yang secara umum dipercaya timbul akibat penyakit vascular. Hidergin telah dipasarkan sebagai “vasodilator serebral” yang bergantung pada putative tapi secara jelas memperlemah kerja antagonis adrenergic alpha, yang mungkin diduga dapat menyebabkan dilatasi pembulh darah. Kemudian, obat-obatan ini diklasifikasikan kembali sebagai peningkat metabolic karena kemampuannya untuk merubah second-messenger level cAMP, dan karena kemungkinan bahwa tindakannya seperti agonis parsial pada dopamine, serotonin, dan reseptor norepinephrin. Beberapa studi pada dosis yang lebih tinggi dari hidergin telah menunjukkan beberapa efek yang menguntungkan pda demensia, khususnya pada kerusakan kognitif ringan. Beberapa laporan menyebutkan bahwa perbaikan mood lebih ditonjolkan daripada perubahan status kognitif. Sekarang ini, tidak lagi diterima tentang bagaimana hidergine atau dugaan peningkat metabolic atau vasodilator serebral yang mungkin bermanfaat, khususnya di United States.
VITAMIN DAN HORMON. Vitamin dan hormone contohnya B12, thiamin, dan zinc telah diadministrasikan sejak dideskripsikannya abnormalitas pada penyakit Alzheimer. Bagaimanapun, studi terbanyak tentang penggantian pengobatan dengan zat ini adalah negative. Gingko biloba mungkin bisa memperbaiki fungsi kognitif berdasarkan pada beberapa laporan, meskipun ukuran efek dan kemampuan secara umum dalam menemukan sisa belum pasti, sebaimana efek yang ditunjukkan pada herbal lainnya. Chelation terapi digunakan oleh beberapa praktisi untuk memindahkan kembali aluminium, berdasarkan pada perhitungan yang berkenaan dengan peran aluminium pada penyakit Alzheimer. Percobaan dengan chelating agen contohnya desferioksamin, bagaimanapun tidak memberikan hasil, dan efek potensial dari chelation terapi dimasa yang akan datang belum dapat dipastikan.
Obat Nootropik. Obat nNootropik merupakan kelas dari obat psikotropik yang menambah proses belajar dan mengubah ketidakmampuan pembelajaran pada binatang percobaan. Penggunaan nootropik diperkenalkan untuk menjelaskan kelompok obat yang mempunyai kemampuan untuk meningkatkan mekanisme otak yang dipostulasikan berkaitan dengan penampilan mental. Hipotesis utama terdiri dari agen nootropik, sebagai tambahan terhadap kemampuannya untuk menambah memori dan proses belajar, sebagai berikut : (1) fasilitasi aliran informasi antara hemisfer serebri, (2) penambahan resistensi otak terhadap gangguan fisik dan kimia, dan (3) kurangnya sedative, analgesik, atau aktivitas neuroleptik. Secara alami timbul agent acetyl-L-carnitine, dibentuk oleh asetilasi carnitine di mitokondria, mempunyai struktur analog terhadap Ach dan terkadang diklasifikasikan sebagai agent nootropik atau agonis Ach lemah.
Data ada yang terbatas pada pasien dengan iskemia serebri di Jepang, beberapa mendukung peningkatan fungsional. Satu ide bahwa obat nootropik menambah perlindungan selular dengan mengjambat pembentukan kerusakan lipid peroksida dalam sel yang iskemia sebagaimana peningkatan produksi laktat yang mengikuti terganggunya aliran darah. Struktur kimia dari prototipe nootropik, piracetam, merupakan derivative dari gamma aminobutirat acid (GABA). Lebih lanjut, bagaimanapun, tidak ada mekanisme yang tegak dari aksi nootropik pada neuron GABA, reseptor GABA, atau dimanapun. Beberapa peneliti menghipotesiskan bahwa nootropik bertindak sebagai penambah metanolik dengan mempengaruhi pemasukan energi serebral dan dengan meningkatkan energi mengandung kimia seperti ATP di otak. Kandungan nootropik awal adalah piracetam, tetapi beberapa lagi telah dikembangkan, termasuk pramiracetam, oxiracetam, dan aniracetam. Data yang terbatas mendukung bahwa nootropik mungkin dapat berguna dalam meningkatkan memori, mood, atau fungsional tingkah laku pada pasien dengan dementia senilis ringan atau sedang tetapi tidak pada pasien demensia berat. Agen ini digunakan secara primer di luar United States, sebagaimananootropik tidak diterima oenggunaannya di United States.
Strategi penelitian untuk gangguan memori terkait umur, gangguan kognitif ringan, dan presimptomatik atau pengobatan simptomatik awal untuk penyakit Alzheimer. Jika kita hidup lama, akankah kita semua mengalami demensia?. Apakah pertambahan umur merupakan perusak terhadap neuron kolinergik kita?. Sekitar lebih dari setengah resident yang usia lanjut yang hidup didalam komunitas mengeluh gangguan memori. Mereka mempunyai empat keluhan yang sama; dinamakan, dibandingkan dengan fungsionalnya 5 hingga 10 tahun yang lalu, mereka mempunyai kemampuan yang terbatas (1) untuk mengingat nama, (2) untuk menemukan kata yang tepat, (3) untuk mengingat dimana objek terletak dan (4) untuk berkonsentrasi. Ketika keluhan seperti ini timbul dalam tidak adanya demensia atau depresi, hal ini dinamakan gangguan memori terkait umur. Untungnya, hal ini tidak tampak untuk lebih berkembang menjadi penyakit Alzheimer, tetapi ada ketertarikan yang cukup dalam pengenalan awal dan pencegahan perkembangan untuk mereka yang menjadi penyakit Alzheimer. Maka, kami mengembangkan pada sebuah masa dari perluasan presimptomatis dan pengobatan simptomatis lebih awal. Hal ini telah ditunjukkan pada bab 11 pada schizoprenia. Ide disini adalahtidak untuk memindahkan gejala yang ada sekarang tetapi untuk mencegah simptom masa depan dan deteriorasi. Ada banyak metodologi dan masalah logistik dengan mengadakan
pembelajaran pada penyakit Alzheimer dan schizoprenia, termasuk kesulitan dalam memutuskan subjek untuk dimasukkan kedalam studi; biaya yangbesar (karena studi ini perlu jumlah besar pasien dan waktu yang lama untuk dilaksanakan); masalah dalam memnentukan kepuasan titik akhir (kapan seseorang mempunyai schizoprenia awal atau penyakit Alzheimer, dst). Dengan menganggap bahwa titik metodologis ini dapat Figure 12-35. Penggunaan untuk reseptor I muskarinik dalam terapi penyakit Alzheimer. Pendekatan lain yang masih hanya menemui sukses yang terbatas adalah untuk mentargetkan reseptor secara selektif dengan agonis kolinergik. Variasi agonis masih dalam tahap penelitian, terutama agonis untuk reseptor kolinergik M1.
dicapai, untuk itu beberapa agen psikofarmakologis telah digunakan untuk mengujibeberapa hipotesis provokatif.
Pertama, tentu saja, penghambat kolinesterase diberikan untuk melihat apakah mereka dapat mencegah atau memperlama onset demensia. Juga, estrogen (pada wanita) dan agen antiinflamasi (pada rhematoid arthritis dan penggunaan yang tidak terkontrol) telah mendukung insidensi yang lebih rendah pada penaykit Alzheimer, maka agent ini telah sama diujicobakan acak. Ide dibelakang ujicoba estrogen adalah bahwa estrogen dapat menjadi faktor neurotropik (lihat Bab 14 pada psikofarmakologi seks). Hipotesis dibelakang uji anti inflamasi dalah deposisi amiloid mempresipitasikan reaksi antiinflamasi, dimana mneimbulkan kerusakan neuronal lebih jauh, tetapi terganggunya reaksi ini, dapat mempengaruhi proses degeneratif. Maka, semua host agen yang secara teoretis dapat mengganggu kaskade inflamasi kesemuanya diuji kembali dalam hal ini, termasuk obat anti inflamasi non steroid (NSAID) lama, generasi baru dinamakan cyclooxygenase type 2 (COX-2) inhibitor, vitamin E radikal bebas, dan neuroprotektif potensial dan deprenyl inhibitor monoamino oksidase B.
Figure 12-36. Penggunaan agonist untik reseptor kolinergik nikotinik dalam terapi penyakit Alzheimer. Agonist nikotinik juga telah diuji pada penyakit Alzheimer. Keuntungan yang memungkinkan dari stimulasi reseptor kolinergik nikotinik didukung oleh beberapa studi epidemiologis yang menemukan resiko lebih rendah untuk penyakit Alzheimer diantara perokok. Sebagai tambahan, reseptor nikotinik sentral dikurangi dalam otak pasien Alzheimer. Sampai kini, tidak ada agen yang telah dilisensikan untuk penanganan penyakit Alzheimer.
Teori dari strategi ini digunakan untuk agen neuroprotektif, seperti antagonis glutamat, untuk mengganggu proses neurodegeneratif aexcitotoksik secara teoretis pada penyakit Alzheimer. Hal ini telah didiskusikan secara ekstensif pada bab 10 untuk schizoprenia (gambar 10-26 hingga 10-31), dimana strategi pengobatan potensial (gambar 10-32 dan 10-33) yang diaplikasikan juga kepada penyakit Alzheimer. Strategi penelitian utama untuk penemuan terapetik penyakit alzheimer adalah untuk menargetkan kedalam sistem glutamat, dimanadapat memediasi neurodegenerasi progresif oleh mekanisme excitotoksik. Ide terapetik yang mendasarinya adalah perkembangan dari agen neuroprotektif dimana obat ini dapat menghentikan neurotransmisi eksitasi berlebihan atau tidak perlu dan untuk itu mempengaruhi perjalanan neurodegenerative progressive kerusakan variasi neurodegeneratif. Tidak ada agen yang saat ini tersedia untuk penggunaan klinis, dalam jangka panjang, hal ini juga dapat memungkinkan untuk mengganggu kehilangan dari neuron yang berdegenerasi pada penyakit Alzheimer melalui demise apoptosis oleh pemberian caspase inhibitor, sebagaimana diterangkan pada bab 11 pada diskusi kita dari kemungkinan terapetik untuk skizophrenia.
Strategi penelitian lain untuk penyakit Alzheimer dan Demensia Lain
Strategi kolinergik (inhibisi nonkolinesterase). Satu pendekatan yang masih menemui keterbatasan sukses adalah untuk menargetkan reseptor kolinergik secara selektif dengan agonis kolinergik. Variasi agonis masih dalam investigasi, terutama agonis untuk reseptor kolinergik M1 (gambar 12-35). Agonis nikotinik juga sedang diuji coba (gambar 12-36). Keuntungan yang memungkinkan stimulasi dari reseptor kolinergik nikotinik didukung oleh beberapa penemuan studi epidemiologis dalam resiko lebih rendah untuk penyakit Alzheimer pada perokok. Sebagai tambahan, reseptor nikotinik sentral dikurangi dalam otak pada apsien Alzheimer. Dalam bab 11, kami mendiskusikan perkembangan alpha-70agonis kolinergik nikotinik sebagai strategi terapi untuk schizoprenia. Hal ini dapat berguna untuk penambahan kognitif pada penyakit alzheimer. Kemungkinna lain adalah untuk mengembangkan agen yang dapat melepaskan asetilkolin, mungkin melalui memblok saluran potasium. Pendekatan ini secara beratnya bergantung, bagaimanapun, dalam adanya intak tetap terminal saraf kolinergik presinaptik dan untuk itu hanya dapat efektif dalam fase awal penyakit. Beberapa agen seperti ini masih dalam tahap investigasi.
Figure 12-37. Satu pendekatan terapetik saat ini adalah untuk mencegah kerusakan neuronal pada penyakit Alzheimer didasari pada neurobiologi dari pembentukan beta amyloid dan keterlibatan amyloid protein prekursor (APP) dalam proses ini. Jika sintesis APP dapat dicegah, hal ini dapat merubah deposisi beta amyloid dan mencegah perjalanan progresif penyakit Alzheimer. Kemungkinan lain adalah untuk menghambat sintesis dari beta amyloid sendiri, jalan yang sama bahwa agen penurun lipid bertindak untuk menghambat biosintesis kolesterol dalam mencegah atherosclerosis.
Figure 12-38. Pendekatan terapetik lain saat ini adalah untuk mencegah kerusakan neuronal pada penyakit Alzheimer yang juga didasari pada neurobiologi molekular dari pembentukan beta amyloid tetapi mengembangkan keterlibatan protein pengikatAPO-E dalam proses ini. Jika sintesis dari APO-E “baik” dapat menjamin atau sintesis dari APO-E “jelek” dicegah, kemungkinan amyloid tidak dapat berakumulasi di neuron ini. Mengubah deposisi beta amyloid dapat mencegah perjalanan progressive dari penyakit Alzheimer.
Mempengaruhi prekursor protein amyloid atau APO-E biosintesis. Terapetik saat ini ditujukan pada kemungkinan yang mempengaruhi sintesis APP (gambar 12-37) atau APO-E (gambar 12-38) dapat merubah deposisi beta amyloid (lihat gambar 12-16 hingga 16-22) dan mencegah perjalanan progressive dari penyakit alzheimer. Inhibisi langsung dari ekspressi gen untuk biosintesis dari protein ini saat ini tidak memungkinkan dan saat ini tidak sangat cocok untuk kemungkinan terapetik. Mungkin kemungkinan terapi realistik yang lebih dapat menjadi penghambat untuk sintesis beta amyloid, dalam kebanyakan jalan yang merupakan agen penurun lipid untuk menghambat biosintesis kolesterol dengan tujuan untuk mencegah atherosclerosis. Hal ini dapat dilakukan dengan inhibitor enzim, seperti inhibitor protease, dimana setidaknya secara teori memungkinkan.
NEUROPEPTIDA. Beberapa sistem neurotransmitter peptida diketahui terganggu pada penyakit Alzheimer, termasuk somatostatin, faktor pelepas kortikotropin, neuropeptida Y, dan substansi P. Sebuah analog somatostatin yang telah diuji tidak efektof. Vasopressin arginin dan beberapa dari analognya secara luas dipelajari karena peranannya dalam kognisi dan mereka menunjukkan efek pada ujicoba memori binatang. Pada pasien dengan penyakit Alzheimer, penggunaan mereka teloah membawa kepada peningkatan laporan yang jujur dalam memori. Hal yang sama adalah agonis kortikotropin, dimana tampak untuk mempengaruhi mood dan perilaku tanpa memori yang jernih atau efek kognitif. Studi dari analog tirotropin reeasing hormon yang mempunyai efek prokolinergik secara besar negatif. Antagonis opiat naloxone tidak mempunyai efek yang konsisten dalam pengembangan kognisi pada penyakit Alzheimer.
HORMON PERTUMBUHAN. Regenerasi saraf atau peningkatan resisrensi menjadi proses destruktif dapat dicapai dengan faktor neurotropik terpilih. Faktor pertumbuhan saraf merupakan prototipe, dengan potensial sebagian untuk mensinergiskan dengan terapi kolinergik karena reseptornya secara utama terlokalisasi pada saraf kolinergik dan kehadirannya relatif lebih tinggi pada forebrain basal, dimana neuron kolinergik berdegenerasi pada penyakit Alzheimer. Ada gangguan potensial untuk dipertimbangkan, bagaimanapun, dengan terapi faktor pertumbuhan. Maka, sebagai tambahan terhadap regenerasi saraf kolinergik, ada kemungkinan dari ketidakcocokan dan berpengaruh pada pertumbuhan dalam serat yang salah. Ada juga peningkatan mRNA untuk amyloid precursor protein (APP), dimana dapat secara aktual menyebabkan pembentukan lebih dari beta amyloid yang tidak diinginkan, seseperti plak. Faktor pertumbuhan lain seperti substansi adalah GMI ganglioside. Gangliosid dalam otak merupakan lipid kompleks dikaitkan dengan perkembangan sinaps. Pada beberapa model hewan, GMI juga telah ditemukan untuk bisa mencegah degenerasi neuronal, dan hal ini dapat mencegah degenerasi retrogade untuk neuron kolinergik pada forbrain basal tikus yang dihasilkan dari kerusakan terhadap korteks serebral. Meskipun strategi ini berada dalam tahap yang sangat awal perkembangan, mereka merepresentasikan contoh konkret pada model hewan dimana molekul trophic endogen secara potensial dapat digunakan untuk menangani penyakit degeneratif seperti penyakit Alzheimer. Hal ii sebelumnya telah didiskusikan pada bab 1 dan 4 serta ditunjukkan pada gambar 1-19, 1-22, dan 4-13. Hal ini tetap teoretis dan kebanyakan pengajuan jangka panjang dalam saat ini.
TRANSPLANTASI. Hipotesis bahwa mengimplantasi jaringan neuronal yang sehat dapat mempromosikan regenrasi dan mengembalikan fungsi penyakit otak datang dari percobaan hewan dengan menggunakan jaringan dari sistem saraf pusat fetus., saraf tepi, dan sel kultur. Ketika ditransplantasikan kedalam otak, jaringan ini dapat menggangu efek terapetik melalui makenaisme yang bervariasi. Sebagai contoh, mereka dapat bertindak sebagai generator kimia (contoh faktor pertumbuhan), atau sebagai generator dari sel glia. Dimana sebaliknya membantu fungsi saraf. Mereka juga dapat memberikan otak dengan regenerasi akson dalam material transplantasi, dimana dapat menginervasi neuron lain dari penyakit otak. Saat ini, hal ini merupakan area yang teoretis daripenelitian, tanpa aplikasi klinis saat ini dan melibatkan banyak pertimbangan etik. Hal ini sebelumnya telah didiskusikan di bab 4 dan ditunjukkan dalam gambar 4-14.
Kombinasi masa depan kemoterapi untuk gangguan terkait dnegan gangguan kognitif dan memori. Hanya pada kasus schizoprenia (didiskusikan pada bab 11 dalam antipsikotik), pengobatan masa depan untuk penyakit alzheimer tidak untuk terdiri dari satu obat yang bekerja dengan mekanisme farmakologis tunggal.. Dilain dari insentif ekonomi untuk mengembangakan terapi tunggal pilihan dan insentif metodologis dalam mempelajari satu obat, hal ini tampaknya bahwa kerusakan dengan gangguan kognitif dan memori, gangguan perilaku, dan komponen degeratif akan membutuhkan beberapa kombinasi obat, seperti agen prokolinergik untuk memori yang bekerja dengan antipsikosis atipikal dalam tingkah laku dan agent neuroprotektif untuk degenerasi saraf, atau mungkin bercampur keduanya. Mungkin terapi psikofarmakologis untuk gangguan kognitif dimasa depan akan membutuhkan untuk meminjam buku kemoterapi kanker dan terapi HIV/AIDS, sebagaimana kita berpendapat sama halnya untuk terapi baru pada schizoprenia, dimana standar pengobatan adalah untuk menggunakan obat secara simultan sehingga mekanisme terapetik independen dapat bekerja secara sinergis untuk menyediakan respon terapetik total yang lebih besar daripada penjumlahan dari sebagian.
Kesimpulan
Pada bab ini, kami telah melihat pada dua topik dalam pengembangan kognitif : attensi dan memori. Kami pertama telah mengkaji peranan dopamin dan norepinephrin/noradrenaline pada neurofarmokologi attensi, dan kemudian sindrom defisit attensi sebagai masalah yang sering dikaitkan dengan gangguan attensi. Kami kemudian mendiskusikan penggunaan stimulan untuk meningkatkan attensi, terutama pada kerusakan defisit anttensi, dan mengkaji mekanisme farmakologi dari aksi methylphenidate, d dan lamfetamin, pemoline, dan terapi sekunder seperti klonidine dan guanfacine.
Topik utama kedua dari bab ini adalah peranan acetilkolin dalam memori. Dan bagaimana sistem kolinergik terganggu pada penyakit alzheimer oleh sejumlah proses yang membentuk plak pada saraf kolinergik yang diproyeksikan pada nukleus basalis Meynert, dan lebih difus melalui otak. Kami kemudian mengkaji strategi kolinergik dalam peningkatan memori dan menghambat sejumlah agen termasuk donepezile dan tacrine sebagaimana merupakan terapi baru yang menjajikan seperti rivastigni==mine, metrifonate, physostigmine, dan galanthamine. Akhirnya, beberapa strategi dalam penanganan penyakit Alzheimer didasari pada pengertian saat ini dari mekanisme patofisiologi dari kerusakan ini yang dikaji.
Feed yang Tidak Diketahui
Satriaperwira's Weblog 